Immunsystem des Menschen: seine Rolle in der menschlichen Fortpflanzung
Das menschliche Immunsystem: seine Rolle in der menschlichen Fortpflanzung!
Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der menschlichen Fortpflanzung. Zellen des Immunsystems und die von ihnen produzierten Zytokine können an dem Eisprung, der Vorbereitung des Endometriums für die Implantation des Conceptus und der Fortsetzung der normalen Schwangerschaft beteiligt sein. Es ist möglich, dass die Fehlfunktion des Immunsystems den normalen Fortpflanzungsprozess stört und zu Unfruchtbarkeit oder Abort führt.
Schwangerschaft ist eine Form von Allotransplantat. Die mütterlichen Leukozyten stehen in ständigem Kontakt mit den fötalen Geweben, die die väterlichen Gefäße der Dekiduas und der Plazenta auskleiden. Das mütterliche Immunsystem weist den Fötus jedoch nicht zurück. Der Mechanismus der Toleranz des mütterlichen Immunsystems gegenüber dem Fötus ist nicht bekannt. Ebenso ist die Wirkung des Immunsystems des Fötus gegen die mütterlichen Antigene nicht bekannt.
Früher wurde die Schwangerschaft als "immunsupprimierter" Zustand angesehen. Jüngste Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass sich die Immunoregulation während der Schwangerschaft mit erhöhter angeborener Immunaktivität und unterdrückter adaptiver Immunität deutlich ändert.
Immunologische Veränderungen werden während der Schwangerschaft dokumentiert. Die Antikörpersynthese und die Serum-Immunglobulinspiegel sind jedoch im Wesentlichen unverändert. Es gibt keine Anzeichen für eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, mit Ausnahme von Listeria, die einen Tropenz für Plazenta hat.
Es gibt keine Veränderungen der Toleranz gegenüber soliden Allografts während der Schwangerschaft. Autoimmunkrankheiten können sich während der Schwangerschaft unvorhersehbar verhalten und unmittelbar nach der Entbindung zurückfallen. Impfreaktionen sind während der Schwangerschaft normal. Darüber hinaus bleiben Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, Hautreaktionen, Abstoßung des Allografts der Haut und In-vitro-Reaktion auf Mitogene während der Schwangerschaft unverändert.
Autoimmunkrankheiten bei der schwangeren Frau können den Fötus und das Neugeborene beeinflussen, da IgG-Autoantikörper von der Mutter plazentagängig auf den Fötus übertragen werden (zum Beispiel Myasthenia gravis). Babys von Müttern mit SLE, die Anti-Ro- oder Anti-La-Antikörper-positiv sind, haben ein erhöhtes Risiko für einen Neugeborenen-Lupus (gekennzeichnet durch einen Photosensibilitätsausschlag, der sich verschlechtert, wenn das Baby eine Gelbsucht-Phototherapie erhält) oder schwerwiegender bei Entwicklung von Utero kompletter Herzblock.
Gelegentlich wird ein primärer Antikörpermangel während der Schwangerschaft festgestellt, wenn bei Routinetests Isohämagglutinine bei schwangeren Frauen nicht identifiziert werden können. Die Säuglinge mit primärem Antikörpermangel haben in den ersten 6 bis 9 Monaten ein erhöhtes Infektionsrisiko.
Daher sollte bei den schwangeren Frauen sofort eine Ersatz-Immunglobulintherapie eingeleitet werden, um sicherzustellen, dass das Immunglobulin normalen Niveaus auf den Fötus übertragen wird. Wenn die schwangere Frau keine Ersatztherapie erhält, sollte der Säugling in normalen Ersatzdosen mindestens 6 Monate IVIg erhalten, während die normalen Immunisierungen im Kindesalter fortgesetzt werden.
Schleimhaut des weiblichen Genitaltrakts:
Die Schleimhaut der Eileiter besteht aus Flimmerzellen und Sekretzellen. IgA-haltige Plasmazellen sind in der Lamina propria des Eileiters, des Endometriums, der Endocervix und der Vagina vorhanden, was auf eine mögliche Beteiligung von Immunmechanismen bei der Fortpflanzung schließen lässt.
Die Schleimhaut der zervikalen Übergangszone enthält eine große Anzahl intraepithelialer und subepithelialer Lymphozyten. Die intraepithelialen T-Zellen in Eileiter und Zervix sind CD8 +, während die subepithelialen T-Zellen CD4 + sind . Die Verteilung von CD8 + T-Zellen und CD8 + T-Zellen ist ähnlich der Verteilung dieser Zellen in anderen Schleimhautoberflächen, wie z. B. Ileum. Die Gründe für eine solche Verteilung von CD4 + - und CD8 + T-Zellen sind nicht bekannt.
Antigene, die mit der vaginalen oder zervikalen Submucosa in Kontakt kommen, werden von residenten Makrophagen und Langerhans'schen Zellen in der Submucosa phagozytiert und zu den regionalen Lymphknoten transportiert. In den regionalen Lymphknoten werden T-Zellen und B-Zellen gegen das Antigen aktiviert und die aktivierten Zellen gelangen in den Kreislauf.
Die aktivierten T-Zellen und B-Zellen binden an spezifische Adhäsionsmoleküle auf den postkapillären Venolen in der Genitalschleimhaut und erreichen das Genitalschleimhautgewebe. Die aktivierten B-Zellen werden zu Plasmazellen und sezernieren IgA. Das IgA passiert die Epithelzellen der Vagina und des Gebärmutterhalses, erhält die Sekretionskomponente und erreicht die Schleimhautoberfläche.
Millionen fremder Spermien werden in die Vagina sexuell aktiver Frauen eingeführt. Überraschenderweise werden Immunreaktionen nicht gegen die Spermien ausgelöst. Die Gründe für die immunologische Unempfindlichkeit der weiblichen Genitalschleimhaut auf Spermatozoen sind nicht bekannt.
Die Nichtreagibilität kann folgende Gründe haben:
ich. Die Samenflüssigkeit des Mannes kann einige Faktoren enthalten, die die Immunantwort gegen die Spermien hemmen.
ii. Bestimmte Merkmale der weiblichen Genitalschleimhaut können einzigartig sein, so dass keine Immunantworten gegen Antigene von Spermien induziert werden.
Befruchtung und Implantation:
Eileiter ist der Ort der Befruchtung von Spermien und Eizellen. Komplementäre Adhäsionsmoleküle an Eizelle und Spermien können an der anfänglichen Adhäsion zwischen Eizelle und Sperma beteiligt sein. Der Kontakt des Spermas mit der Eizelle führt zu einer Akrosomenreaktion, wodurch die Bedeckung des Spermakopfes gelöst wird, wodurch Enzymsysteme aktiviert werden, die es dem Spermium ermöglichen, die Zellmasse (Cumulus oophorus) und die azelluläre Mucopolysaccharidschicht (Zona pellucida) zu durchdringen. das umgibt das Ei.
Nach der Befruchtung durchquert der Conceptus den Eileiter und gelangt als zystische embryonale Zellmasse, die als Präimplantationsblastozyste bekannt ist, in den Uterus. Tubale Cytokine (TNFα, TGFβ und epidermaler Wachstumsfaktor) verbessern die Blastozystenreifung, während sich die Blastozyste im Transit befindet. Blastozyste implantiert in das Endometrium. Eine bestimmte Untergruppe von Cytotrophoblastenzellen differenziert sich schnell in den hochinvasiven Trophoblasten.
Der Trophoblast erodiert das endometriale Stroma und dringt in die endometrialen Arteriolen ein. Der Trophoblast ersetzt das mütterliche Endometrium und die glatte Gefäßmuskulatur und bildet den fötalen, mit Trophoblasten ausgekleideten uteroplazentaren Kreislauf. T-Zellen und Makrophagen zusammen mit ihren Zytokinen können an der Implantation der Blastozyste beteiligt sein.
Man nimmt an, dass Zellen des Immunsystems eine Rolle bei der Implantation der Blastozyste spielen. Uterusmakrophagen werden aktiviert und produzieren hohe Cytokinspiegel, die den PGE2-Spiegel erhöhen, der für die Implantation unerlässlich ist. Die durch decidua produzierten Cytokine (wie CSF-1) modifizieren die Blastozyste.
Der Trophoblast kann eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Abstoßung des Fötus spielen. Durch Trophoblast produzierte Cytokine (wie IL-10, PGE2) verstärken den maternalen T H 1 bis T H 2 -Schalter. Der Trophoblast ist gegenüber der komplementvermittelten Lyse durch die Expression von CD55 (Decay Activating Factor) und CD59 (HRF20) resistent.
Plazenta:
Placenta ist eine einzigartige, kurzlebige Orgel. Die Funktionen der Plazenta sind vielfältig und komplex. Plazenta fungiert als fötale Lunge, Darm, Niere und Leber. Plazenta produziert auch Proteine und Steroidhormone, die eine wichtige Rolle bei den physiologischen Aktivitäten der Schwangerschaft spielen.
HLA-Ausdruck in Plazenta:
Die MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Antigene werden auf Trophiblasten nicht konstitutiv exprimiert. Auch werden MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Antigene nach IFNγ-Stimulation nicht von den Trophoblasten exprimiert, obwohl IFNγ-Rezeptoren häufig auf den Trophoblasten vorhanden sind. Der Trophoblast exprimiert jedoch konstitutiv HLA-G-Moleküle, ein nicht klassisches MHC-Klasse-I-Molekül. HLA-G wird auf keinem anderen humanen Zelltyp außer dem Trophoblasten exprimiert. Die Bedeutung der Anwesenheit von HLA-G im Trophoblasten ist nicht bekannt.
HLA-G ist mit β 2 -Mikroglobulin assoziiert und kann mit CD8 interagieren. HLA-G weist nur eine begrenzte Anzahl von Polymorphismen auf. HLA-G-Moleküle in Trophoblasten sind im ersten Schwangerschaftsdrittel häufiger und im dritten Schwangerschaftsdrittel deutlich weniger.
Testis:
Die Toleranz gegenüber Selbstantigenen wird während der fötalen und neonatalen Phase festgestellt. Da sich die haploiden Samenzellen nicht vor der Pubertät entwickeln, kann sich die Toleranz gegenüber Spermienantigenen im Individuum möglicherweise nicht entwickeln. Daher kann das Immunsystem des Individuums die Spermaantigene als fremde erkennen und Immunreaktionen gegen die Spermaantigene aufbauen. Es wird vorgeschlagen, dass zur Vermeidung solcher Autoimmunreaktionen die Spermaantigene hinter einer Blut-Hoden-Barriere sequestriert werden, so dass die Spermaantigene nicht für die Spermienreaktiven T-Zellen und B-Zellen verfügbar sind.
Die enge Verbindungsbarriere zwischen den Serotoli-Zellen, die die Zellen der Spermatogenese umgeben, kann als eine Aufteilung zwischen Blut und Zellen der Spermatogenese wirken. Neuere Beweise deuten jedoch darauf hin, dass die Blut-Hoden-Barriere nicht vollständig ist, und daher ist die immunologische Sequestrierung von Sperma-Antigenen nicht so vollständig, wie angenommen wurde.
Eierstock:
Im Vergleich zu den Hoden befindet sich der Eierstock nicht an einer immunologisch privilegierten Stelle. Eierstock-Antigene können Autoimmunkrankheiten verursachen.
Anti-Phospholipid-Antikörpersyndrom:
Das Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom (APS) ist eine Blutgerinnungsstörung, die durch sporadische, nicht vorhersagbare und manchmal lebensbedrohliche thrombotische Ereignisse gekennzeichnet ist. APS wird durch den Nachweis von Antikörpern identifiziert, die anscheinend eine Vielzahl von Phospholipiden oder Gerinnungsproteinen binden. Diese Antikörper sind nützlich für die Diagnose, ihre pathogene Rolle ist jedoch ungewiss. Schwangerschaft ist ein hyperkoagulierbarer Zustand, und Frauen mit Anti-Phospholipid-Antikörpersyndrom (APS) haben ein höheres Risiko für Thrombosen und einen Schwangerschaftsverlust, es sei denn, Thromboprophylaxe oder Antikoagulation ist ausreichend.
APS ist eine Autoimmunerkrankung unbekannter Ursache. Der Mechanismus der Thrombose bei APS ist nicht klar bekannt. Die Reihe von Ereignissen, die zu Hyperkoagulabilität und rezidivierender Thrombose führen, kann die Extremitäten und praktisch jedes Organsystem betreffen, einschließlich Nebennieren, Herz, Zentralnervensystem, Lunge, Augen, Fortpflanzungsorgane und Nieren. Lupus-Antikoagulans-Syndrom, Hughes-Syndrom, Anti-Cardiolipin-Antikörper-Syndrom ist die Synonyme für APS.
Für eine eindeutige APS-Diagnose muss der Patient sowohl ein klinisches Ereignis (Thrombose oder Schwangerschaftsverlust) als auch eine Labordokumentation des Anti-Phospholipid-Antikörpers entweder durch einen Festphasentest (Anti-Cardiolipin) oder durch einen Test auf Phospholipid-Inhibitor haben -abhängige Gerinnung (Lupus-Antikoagulans).
ich. Primäres APS tritt bei Patienten mit keiner anderen Diagnose auf.
ii. Sekundäres APS tritt bei Patienten mit anderen Erkrankungen wie SLE oder einer anderen rheumatischen Erkrankung auf.
Anti-Phospholipid-Antikörper:
Anti - Phospholipid - Antikörper gehören zu einer großen Familie von Antikörpern, die mit negativ geladenen Phospholipiden reagieren, darunter Cardiolipin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Phosphatidylcholin und Phosphatidinsäure. Die Anti-Phospholipid-Antikörper sind sowohl polyklonal als auch polyspezifisch.
Die Anti-Phospholipid-Antikörper binden an das Phospholipid-Bindungsprotein Betaj-Glycoprotein I (nicht jedoch an Phospholipid). (Im Gegensatz dazu identifiziert der Test auf Syphilis Anti-Phospholipid-Antikörper, die Phospholipide direkt binden). Obwohl Anti-Phospholipid-Antikörper klinisch an APS gebunden sind, ist es unklar, ob die Antikörper an der Pathogenese des APS beteiligt sind oder ob die Antikörper ein Epiphänomen sind. Antiphospholipid-Antikörper werden bei bis zu 50 Prozent der Patienten mit SLE und 20 Prozent der gesunden Bevölkerung gefunden.
Anti-Phospholipid-Antikörper (aber nicht das Syndrom) können durch Medikamente (Procainamid, Chinidin, Propranolol, Hydralazin, Phenytoin, Chlorpromazin, IFNa, Chinin, Amoxycillin) induziert werden. Anti-Phospholipid-Antikörper werden während der Infektion mit Borrelia burgdorferi, Leptospira, HIV, Treponema pallidum und nicht-syphilitischen Treponema-Infektionen induziert, diese Infektionen sind jedoch nicht mit Thrombose oder Schwangerschaftsverlust verbunden.
Autoimmunkrankheiten, die mit Anti-Phospholipid-Antikörpern assoziiert sind, umfassen SLE (25-50%), rheumatoide Arthritis (33%), Sjögren-Syndrom (42%), autoimmune Thrombozytopenie (30%), autoimmune hämolytische Anämie, psoriatische Arthritis (28%). systemische Sklerose (25%), gemischte Bindegewebserkrankung (22%) und Behcet-Syndrom (20%).
Indikationen für die Prüfung von Anti-Phospholipid-Antikörpern umfassen die folgenden Bedingungen:
1. Geburtsanzeigen
Unerklärlicher fötaler Tod oder Stillstand, wiederkehrender Schwangerschaftsabbruch (3 oder mehr spontane Aborte), unerklärlicher fötaler Tod im zweiten oder dritten Trimester, schwere Präeklampsie nach weniger als 34 Schwangerschaftswochen und starke Einschränkung des fetalen Wachstums.
2. Nichtobstetrische Angaben:
Nichttraumatische Thrombose oder venöse oder arterielle Thromoembolie, zerebrovaskuläre Unfälle (insbesondere bei Patienten zwischen 24 und 50 Jahren), Autoimmun-Thrombozytopenie, transitorische ischämische Anfälle, Livido reticularis, hämolytische Anämie, SLE und falsch-positiver serologischer Test auf Syphilis.
Antikörper gegen Prothrombin (Faktor II), Thrombomodulin und andere Gerinnungsproteine begleiten manchmal Anti-Phospholipid-Antikörper. Die Begriffe Anti-Cardiolipin-Antikörper und Lupus-Antikoagulans sind keine Synonyme. Ungefähr 80 Prozent der Patienten mit Lupus-Antikoagulans haben Anti-Cardiolipin-Antikörper, und 20 Prozent der Patienten, die Anti-Cardiolpin-Antikörper positiv behandeln, haben Lupus-Antikoagulans.
Das Verhältnis von Frauen zu Männern von APS beträgt 9: 1. APS tritt häufiger bei Erwachsenen im mittleren bis mittleren Alter auf. Es manifestiert sich jedoch auch bei Kindern und älteren Menschen. APS tritt bei 34 bis 42 Prozent der Patienten mit SLE auf.
Vorläufige Einstufungskriterien für APS:
Für die Diagnose von APS muss mindestens ein klinisches Kriterium und ein Laborkriterium vorliegen.
Klinische Kriterien:
1. vaskuläre thrombose:
Eine oder mehrere Episoden einer arteriellen Thrombose oder Venenthrombose oder einer Thrombose aus kleinen Gefäßen in irgendeinem Gewebe oder Organ, die durch Imaging- oder Doppler-Studien oder Histopathologie bestätigt wurden (die Thrombose sollte ohne signifikante Anzeichen einer Entzündung in der Gefäßwand vorhanden sein).
2. Schwangerschaft:
Ein oder mehr
ein. Unerklärliche Todesfälle eines morphologisch normalen Fötus in oder nach der 10. Schwangerschaftswoche, wobei die fötale Morphologie durch Ultraschall oder durch direkte Untersuchung des Fötus dokumentiert wurde.
Oder
b. Frühgeborene Geburt eines morphologisch normalen Neugeborenen in oder vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund schwerer Präeklopsie, Eklampsie oder schwerer Plazentainsuffizienz.
Oder
c. Drei oder mehr unerklärliche aufeinanderfolgende Fehlgeburten mit anatomischen, genetischen oder hormonellen Ursachen werden ausgeschlossen.
Laborkriterien:
1. Anti-Cardiolipin-Antikörper (IgG oder IgM), die in zwei oder mehr Fällen im Abstand von 6 Wochen oder mehr in mittlerem oder hohem Titer vorlagen, und Anti-Betaj-Glycoprotein-I-Antikörper, die durch ELISA nachgewiesen wurden.
2. Lupus-Antikoagulans: Abnormalität im Plasma, zweimal oder mehrmals, im Abstand von mindestens 6 Wochen, und gemäß den Richtlinien der International Society for Thrombosis and Hemostasis nachgewiesen
Wissenschaftlicher Unterausschuss für Lupus-Antikoagulanzien / Phospholipid-abhängige Antikörper.
ein. Nachweis eines verlängerten Phospholipid-abhängigen Gerinnungstests (z. B. aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), Kaolin-Gerinnungszeit, verdünnte Russell-Viper-Giftzeit (DRVVT))
b. Versäumnis, die verlängerte Koagulationszeit durch Mischen mit normalem plättchenarmem Plasma zu korrigieren.
c. Die Zugabe von überschüssigen Phospholipiden verkürzt oder korrigiert die verlängerte Gerinnungszeit.
d. Ausschluss anderer Koagulopathien als klinisch angezeigt. ZB Faktor VIII-Inhibitor
Klinische Merkmale:
APS ist eine heterogene Erkrankung im Hinblick auf die klinischen Manifestationen und den Bereich der Autoantikörper. Ähnlich wie bei dem SLE-Szenario gibt es Patienten mit mildem APS und Patienten mit schwererem und rezidivierendem APS.
ich. Haut:
Livido reticularis, oberflächliche Thrombophelebitis, schmerzhafte Purpura und Splitterblutungen können auftreten.
ii. Venöse Thrombose:
Es können tiefe Venenthrombosen, Budd-Chiari-Syndrom, Lungenembolien, Nierenvenenthrombosen und Netzhautvenenthrombosen auftreten.
iii. Arterielle Thrombose:
Digitale Geschwüre, Gangrän distaler Extremitäten, zerebrovaskuläre Unfälle, Herzinfarkte, Libman-Sacks-Endokarditis und Verschluss der Netzhautarterie können auftreten.
iv. APS und Schwangerschaft:
APS erhöht die Morbidität von Mutter und Kind und die fetale Mortalität während der Schwangerschaft. Bei unbehandelten APS-Patienten kann der Verlust des Fötus 90% übersteigen und die Behandlung verringert die fetale Mortalität auf weniger als 25%.
APS steht im Zusammenhang mit Unfruchtbarkeit und Schwangerschaftskomplikationen wie spontanen Aborten, Frühgeburt, wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust und schwangerschaftsbedingter Hypertonie mit hohem Risiko für Frühgeburt, Frühgeburten und uteroplazentare Insuffizienz.
v. Klinische Merkmale von APS:
Nonthrombotische neurologische Symptome (wie Migräne, Chorea, Anfälle, transversale Myelitis, Guillain-Barre-Syndrom, Demenz), Herzgeräusche, Herzklappenvegetationen, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Livido reticularis, ungeklärte Adrenalinsuffizienz, vaskuläre anderer Risikofaktoren und pulmonaler Hypertonie. Katastrophales APS ist eine schwerwiegende und oft tödliche Manifestation, die durch mehrere Organinfarkte über einen Zeitraum von Tagen oder Wochen gekennzeichnet ist.
APS-Untersuchungen sind gerechtfertigt, wenn in der Vergangenheit tiefe Venenthrombosen, akute Ischämie, Herzinfarkt oder zerebrovaskuläre Unfälle (insbesondere rezidivierend) bei einem jüngeren Individuum oder ohne andere Risikofaktoren vorliegen.
Labor studien:
ich. Anti-Cardiolipin-Antikörper:
ELISA für Anticardiolipin ist inzwischen weit verbreitet und die Ergebnisse werden in semi-quantitativen Ausdrücken wie negativ, schwach positiv, mittel positiv oder hoch positiv angegeben. In den meisten Laboratorien haben Normalpersonen IgG-Antikörper mit weniger als 16 GPL (G = IgG; PL = Phospholipide) / ml und IgM-Antikörper <5 MPL / ml. Der niedrige positive Bereich liegt zwischen 17 und 40 GPL-Einheiten und der hohe positive Wert liegt über 80 GPL-Einheiten. Der Anticardiolipin-ELISA ist empfindlich, aber nicht spezifisch für die Diagnose von APS. (Cardiolipin ist das Antigen, das in den meisten serologischen Tests für Syphilis verwendet wird; daher können Patienten mit APS falsch positive Testergebnisse für Syphilis haben.)
Von den drei (IgG, IgM, IgA) Anti-Cardiolipin-Antikörpern korreliert IgG stark mit thrombotischen Ereignissen. Ergebnisse von isolierten IgA-Anti-Cardiolipin-Antikörpern sind von unbestimmter klinischer Bedeutung und für APS nicht diagnostisch.
ich. Anti-Betaj-Glykoprotein-I-Antikörpertest mittels ELISA-Methode.
ii. Tests auf Lupus Antikoagulans (verlängerte Phospholipid-abhängige Koagulation)
ein. APTT (aktivierte partielle Prothrombinzeit)
b. Kaolin-Gerinnungszeit
c. Russell Viper Venom Time (DRWT) verdünnen
Die Anwesenheit von Lupus-Antikoagulans wird durch Mischen von normalem plättchenarmem Plasma mit dem Plasma des Patienten bestätigt; In Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans korrigiert diese Mischung die verlängerte Gerinnungszeit.
Die Zugabe von überschüssigem Phospholipid verkürzt oder korrigiert die verlängerte Phospholipid-abhängige Koagulationszeit.
iii. Tests auf SLE (ANAs, ddDNA-Antikörper, C3, C4, CH50).
iv. Anti-Ro- und Anti-La-Antikörper stehen im Zusammenhang mit Neugeborenen-Lupus-Erythematosen, einschließlich eines angeborenen kompletten Herzblocks.
v. Ein vollständiges Blutbild kann hämolytische Anämie und / oder Thrombozytopenie zeigen. Bei Patienten mit APS ist die hämolytische Anämie mit IgM-Anti-Cardiolipin-Antikörpern verbunden. Thrombozytopenie bei APS ist mit einem paradoxen hohen Thromboserisiko verbunden; Eine Thrombozytenzahl von <50.000 kann jedoch zu Blutungen führen.
vi. Hautbiopsie und Nierenbiopsie.
vii. Bildgebungsstudien für Thrombose:
(Zum Beispiel MRI für zerebrovaskuläre Unfälle, CT-Untersuchung des Abdomens auf Budd-Chiari-Syndrom, Doppler-Ultraschallstudien für tiefe Venenthrombose.) Bei Patienten mit schwacher geburtshilflicher Vorgeschichte, Anzeichen für eine durch die Schwangerschaft induzierte Hypertonie oder Hinweise auf eine Einschränkung des fötalen Wachstums, Ultraschall wird alle 3 bis 4 Wochen ab der 18. bis 20. Schwangerschaftswoche benötigt. Bei Patienten mit unkompliziertem APS wird zur Beurteilung der uteroplazentaren Suffizienz in der 30. bis 32. Schwangerschaftswoche eine Ultraschalluntersuchung empfohlen.
Behandlung:
Asymptomatische Patienten benötigen keine Behandlung oder benötigen niedrig dosiertes Aspirin. Symptomatische Patienten sollten eine lebenslange Warfarin-Behandlung mit einer INR von 3 bis 4 erhalten. Bei fortgesetzten thrombotischen Ereignissen sollte niedrig dosiertes Aspirin zugegeben werden. Die Plasmapherese kann versucht werden, es kann jedoch ein Anstieg des Antikörpers auftreten.
Der behandelnde Arzt hat Zweifel, wem die gerinnungshemmende Therapie nützlich ist und wann die gerinnungshemmende Therapie zu beginnen ist. Patienten werden im Allgemeinen nicht behandelt, bis eine signifikante klinische Episode aufgetreten ist. Aufgrund der scheinbar hohen Rezidivrate verbleiben die meisten Patienten auf unbestimmte Zeit unter aggressiver gerinnungshemmender Therapie.
Schwangere mit APS gelten als geburtshilfliche Patienten mit hohem Risiko. Frauen mit APS, die eine Schwangerschaft in Betracht ziehen, sollten sich der damit verbundenen Risiken bewusst sein, um eine fundierte Entscheidung über die Empfängnis treffen zu können. Hochdosierte Steroide (> 60 mg täglich) werden zur Unterdrückung der Anti-Phospholipid-Antikörper verwendet. Eine hochdosierte Steroidtherapie geht jedoch mit erheblicher morbider Mütterlichkeit einher, einschließlich Gestationsdiabetes, Bluthochdruck und Sepsis. Niedrig dosiertes Aspirin wurde häufig zur Behandlung von APS verwendet.
Der Grund für die Verwendung von Aspirin ist, dass Aspirin Thromboxan hemmt, die Vasodilatation erhöht und somit das Risiko von Thrombosen in der Plazenta und anderswo verringert. Frauen mit APS und einer Vorgeschichte von Thromboembolien benötigen während der Schwangerschaft Heparin zur Thromboprophylaxe. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht hat die Bequemlichkeit einer einmal täglichen Verabreichung, das verbesserte Verhältnis von Antithrombotikum (Alpha Xa) zu Antikoagulans (Alpha Ila) und ein verringertes Risiko einer durch Heparin induzierten Thrombozytopenie. Die Anwendung von Warfarin während der Schwangerschaft ist mit einer hohen Inzidenz von Fötusverlust, angeborenen Fehlbildungen und körperlichen Behinderungen verbunden. Im Gegensatz zu Heparin passiert Warfarin die Plazenta und ist möglicherweise teratogen.
Wenn in der Indexschwangerschaft trotz adäquater Heparinthromboprophylaxe oder bei Patienten mit vorangegangener zerebrovaskulärer Thrombose und andauernden zerebralen Ereignissen bei Heparin ein thrombotisches Ereignis auftritt, ist das Rezidivrisiko hoch genug, um eine vorgeburtliche Warfarin-Verabreichung in Betracht zu ziehen. Heparin-induzierte Osteoporose tritt bei 1 bis 2 Prozent der Patienten auf. Während der Zeit nach der Geburt sollte Heparin durch Warfarin ersetzt werden, um das Risiko einer durch Heparin induzierten Osteoporose und Knochenbrüche zu begrenzen.
IVIg wurde auch zur Behandlung von APS verwendet. IVIg kann Anti-Phospholipid-Antikörper modulieren und die Morbidität der Schwangerschaft reduzieren. Bei Patienten mit SLE mit sekundärem APS werden Immunsuppressiva verwendet. Eine Splenektomie kann während des frühen zweiten Trimesters oder zum Zeitpunkt der Kaiserschnittabgabe bei Patienten, die auf Glukokortikoide refraktär sind, in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit chronischer Form der idiopathischen Thrombozytopenie wird eine Splenektomie empfohlen. Die Splenektomie kann jedoch die thrombotische Tendenz erhöhen, wenn der Rückprall der Blutplättchenzahl sehr hoch ist, und daher sollte die Splenektomie sorgfältig in Betracht gezogen werden. Danazol kann auch von Vorteil sein.
Unfruchtbarkeit:
Für etwa 10 Prozent der Paare, die sich einer Bewertung der Unfruchtbarkeit unterziehen, kann keine Ursache festgestellt werden.
Immunursachen für Unfruchtbarkeit:
ich. Autoimmunerkrankungen der Hoden und Eierstöcke
ii. Anti-Spermien-Antikörper
Bei Haus- und Versuchstieren verursachen Autoimmunerkrankungen von Hoden und Eierstock Unfruchtbarkeit. Daher ist es möglich, dass eine Autoimmunerkrankung der Hoden und Eierstöcke auch beim Menschen Unfruchtbarkeit verursachen kann.
iii. Immunkomplexe werden in den Hoden von unfruchtbaren Männern gefunden.
iv. Bei Frauen mit vorzeitigem Ovarialinsuffizienz wurde über Ovarial-Autoantikörper und idiopathische Oophoritis berichtet.
Anti-Sperma-Antikörper:
Es gibt widersprüchliche Berichte bezüglich der Assoziation zirkulierender Anti-Spermien-Antikörper bei Männern und des Schwangerschaftsergebnisses. Einige Studien finden nicht, während andere Studien einen signifikanten Zusammenhang zwischen Spermien gebundenen Antikörpern gegen Spermien und Unfruchtbarkeit feststellen. Es wird vermutet, dass Anti-Spermien-Antikörper eine relative und keine absolute Ursache für Unfruchtbarkeit sind.
Bei Männern finden sich Anti-Spermien-Antikörper in der Blut- und Lymphflüssigkeit (hauptsächlich IgG) und in der Samenflüssigkeit (hauptsächlich IgA). Beim Menschen können sich Anti-Spermien-Antikörper nach einer traumatischen oder entzündlichen Störung der Blut-Hoden-Barriere entwickeln. Nach der Vasektomie entwickeln 50 Prozent der Männer Anti-Spermien-Antikörper.
Es gibt eine Reihe von Tests zum Nachweis von Anti-Spermien-Antikörpern, einschließlich des gemischten Anti-Globulin-Reaktionstests (MAR), des Immunobead-Tests (IBT) und des Sperm-Mar-Tests, die die an die Spermien gebundenen Anti-Spermien-Antikörper nachweisen. Im MAR-Test werden die IgG-Antispermien-Antikörper und im Immunobead-Test IgG-, IgA- und IgM-Antisperma-Antikörper nachgewiesen.
Immunobead-Assay für Anti-Spermien-Antikörper: Polyacrylamid-Beads werden mit humanen Anti-IgG- und Anti-IgA-Antikörpern beschichtet. Intakte, lebende, bewegliche, nicht fixierte Spermien von Individuen werden mit den Immunobeads gemischt und inkubiert. Sperma-gebundene Anti-Spermien-Antikörper binden an Anti-Human-IgG- und IgA-Antikörper, die auf die Perlen aufgebracht sind.
Der Immunobead-Assay identifiziert auch die Position der spermiengebundenen Anti-Spermien-Antikörper auf den Spermien. [Indirekter Immunobead-Assay: Serum (vom Mann oder Frau) oder Samenflüssigkeit oder Zervixsekret werden mit Spendersamen und Immunobeads gemischt und inkubiert. Die Bindung von Immunobeads an Spendersamen legt nahe, dass das Serum / die Samenflüssigkeit / die Zervikalflüssigkeit Anti-Spermien-Antikörper aufweist.
Anti-Spermien-Antikörper werden im Blut, in der Lymphflüssigkeit (hauptsächlich IgG) und im zervikovaginalen Sekret (hauptsächlich IgA) von Frauen gefunden. Bei Frauen können Oral-Genital-Verkehr und vaginale Inokulation von Spermien zur Entwicklung von Antikörpern gegen Spermien führen. Anti-Spermien-Antikörper werden bei 1-2 Prozent der befruchteten Frauen und bei 10 bis 20 Prozent der Frauen mit ungeklärter Unfruchtbarkeit gefunden.
Mechanismen der Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durch Antikörper gegen Spermien:
ich. Die Anti-Spermien-Antikörper können an die Spermien binden und die Spermien agglutinieren oder die Beweglichkeit der Spermien beeinträchtigen, wodurch die Fähigkeit der Spermien, die Eizelle zu befruchten, beeinträchtigt wird. Agglutinierte Spermien können nicht durch Gebärmutterhals und Uterus wandern.
ii. Die Bindung von Anti-Spermien-Antikörpern an die Spermien kann zur Aktivierung des Komplements führen und zu komplementvermittelter Spermozyto-Toxizität führen; Samenflüssigkeitsplasma enthält jedoch Inhibitoren der Anfangs- und Endschritte der Komplementkaskade, wodurch die Spermien vor einer komplementvermittelten Verletzung im männlichen Fortpflanzungskanal geschützt werden können. Wenn jedoch signifikante Komplementkomponenten im weiblichen Genitaltrakt vorhanden sind, können komplementär vermittelte Spermienverletzungen auftreten.
iii. In-vivo- und In-vitro-Tests der Spermienpenetration durch den Zervixschleim legen nahe, dass die Beeinträchtigung der Spermienpenetration durch den Zervixschleim ein wichtiger Mechanismus der Interferenz von Spermien-Antikörpern mit der Fertilität sein kann.
iv. Anti-Spermien-Antikörper können die Akrosomenreaktion stören.
v. Anti-Spermien-Antikörper können die Interaktion zwischen Spermazona pellucida stören.
vi. In vielen Berichten war die Befruchtungsrate in Gegenwart von Spermien gebundenen Antikörpern signifikant niedriger als bei anderen Indikationen für die In-vitro-Fertilisation (IVF); In einigen anderen Berichten wurde jedoch kein signifikanter Unterschied festgestellt. Die meisten Studien weisen darauf hin, dass Spermien gebundene Anti-Spermien-Antikörper die Ereignisse nach der Befruchtung nicht beeinträchtigen. Im Allgemeinen wurde in IVF-Programmen keine Verringerung der Spaltungs- und Schwangerschaftsraten berichtet, bei denen das Vorhandensein von spermiengebundenen Anti-Spermien-Antikörpern mit einer verringerten Befruchtungsrate einherging.
In einer anderen Studie wurde jedoch eine signifikante Verringerung der Spaltungsrate und der Schwangerschaftsrate in Gegenwart von Spermien gebundenen Antikörpern gegen Spermien berichtet. Daten von intracytplasmatischer Spermainjektion (ICSI) deuten darauf hin, dass Anti-Spermien-Antikörper nicht mit einer Verringerung der Spaltungs- und Befruchtungsrate einhergehen.
vii. Embryonen teilen Epitope mit Antigenen von Spermien. Daher könnten bei Frauen vorkommende Spermienantikörper mit embryonalen Antigenen interagieren und die Entwicklung des Embryos zumindest theoretisch beeinträchtigen.
Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Spermien bei Männern oder Frauen ist keine absolute Ursache für Unfruchtbarkeit. Vielmehr sind die Immunreaktionen gegen Spermien abgestuft; dh, wenn die Immunreaktionen gegen Spermien größer sind, sind die Chancen für eine Unfruchtbarkeit größer; und wenn die Immunantworten gegen Spermien geringer sind, sind die Chancen für eine Unfruchtbarkeit geringer.
Behandlung:
Verschiedene Behandlungsmodalitäten werden zur Behandlung von unfruchtbaren Männern und Frauen mit Antikörpern gegen Spermien verwendet (Sperma verarbeiten oder Sperma waschen, intrauterine Insemination, Kortikosteroidtherapie, In-vitro-Fertilisation und Intrafallopien-Transfer von Gameten).
Kortikosteroidtherapie für Männer mit Antikörpern gegen Spermien:
Der Grund für die Kortikosteroidtherapie bei Männern mit Unfruchtbarkeit, die mit Anti-Spermien-Antikörpern verbunden sind, ist die Verringerung der Produktion von Anti-Spermien-Antikörpern, so dass ein Teil der Antikörper-freien Spermien eine Befruchtung bewirken kann. Entweder wurde eine Langzeitbehandlung mit niedriger Dosis (z. B. Prednisolon, 5 mg dreimal täglich für mindestens 6 Monate) oder intermittierende Methylprednisolon mit hoher Dosis (90 mg / Tag für 7 Tage) häufig eingesetzt.
Leider fehlt den meisten Studien ein Placebo-Protokoll. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie hatte die intermittierende Hochdosis Methylprednisolon keinen positiven Effekt auf die spätere Fertilität der Männer. In einer doppelblinden Crossover-Studie wurde Prednisolon mit 20 mg zweimal täglich an den Tagen 1 bis 10 des Menstruationszyklus eines weiblichen Partners, gefolgt von 5 mg an den Tagen 11 und 12 (intermittierender zyklischer Zyklus mit hoher Dosis) mit einer kumulativen Schwangerschaftsrate von 20 mg assoziiert 31 Prozent während 9 Monaten, was deutlich über der Rate von 9, 5 Prozent für Placebo lag. '
Leider wurde mit demselben Studiendesign und derselben Behandlung in einem nachfolgenden Bericht während 3 Monaten keine Schwangerschaft erreicht. In beiden Studien wurden die zirkulierenden Antikörpertiter gegen Spermien durch Steroidbehandlung nicht signifikant verändert, während bei ersteren ein signifikanter Rückgang des Antikörpertiters im Samenplasma festgestellt wurde. Daher wurde die Wirksamkeit der Corticosteroid-Behandlung bei Männern nicht wirksam nachgewiesen.
Intrauterine Insemination, In-vitro-Fertilisation und Embryotransfer sowie Injectiontoplasmatische Spermieninjektion:
Eine der Wirkungen von Anti-Spermien-Antikörpern ist die Beeinträchtigung der Penetration des zervikalen Schleims durch die mit Antikörper beschichteten Spermien. Daher wurde die intrauterine Insemination (lUI) häufig zur Behandlung von männlicher Unfruchtbarkeit verwendet. Die berichteten Ergebnisse von lUI sind jedoch widersprüchlich.
Die Analyse der berichteten Daten zeigt, dass lUI eine wirksame Behandlung für die Immunisierung von Spermien mit geringer oder mäßiger Spermieneinnahme ist. Die Wirksamkeit bei hohem Autoimmunisierungsgrad der Spermien ist jedoch umstritten.
Viele Berichte deuten darauf hin, dass die Befruchtungsrate bei In-vitro-Fertilisation und Embryotransfer (IVF-ET) in Gegenwart von spermiengebundenen Antikörpern signifikant niedriger ist als bei anderen Indikationen für IVF-ET. Die Befruchtungsrate bei der intrazytoplasmatischen Spermainjektion (ICSI) ist bei Patienten mit spermiengebundenen Antikörpern gegen Spermien ähnlich oder sogar höher als bei anderen Erkrankungen.
Immunkontrazeption:
Anti-Spermien-Antikörper treten natürlicherweise bei Männern auf und Anti-Spermien-Antikörper werden bei Männern nach Vasektomie induziert. Die Anti-Spermien-Antikörper bei Männern bleiben jahrelang ohne physiologische Komplikationen, können jedoch zu einer Verringerung der Fruchtbarkeit führen.
Es wurde daher angenommen, dass die Immunisierung von Männern und Frauen mit Spermaantigenen in ähnlicher Weise ohne Nebenwirkungen sein und die Fruchtbarkeit herabsetzen könnte. Die derzeitige Forschung befasst sich mit der Identifizierung von Spermaantigenen, die bei der Immunisierung von Männern und Frauen die Empfängnis verhindern sollen.
Wiederholter Schwangerschaftsverlust:
Für Fehlgeburten gibt es verschiedene Gründe, einschließlich anatomischer Anomalien, chromosomaler Anomalien, Infektionen, niedrigen Progesteronspiegeln und Immunmechanismen. Einige Frauen können mehrere Gründe für eine Fehlgeburt haben.
Man nimmt an, dass Anti-Phospholipid-Antikörper (Autoimmun), Anti-Schilddrüsen-Antikörper (Autoimmun), antinukleäre Antikörper (Autoimmun), natürliche Killerzellen (Autoimmun) und das Fehlen blockierender Antikörper (Alloimmun) an den immunologischen Mechanismen einer Fehlgeburt beteiligt sind.
Es wird angenommen, dass Anti-Phospholipid-Antikörper mit thrombogenen Adhäsionsmolekülen auf Endothel interagieren, die zu Thrombose und Plazenta-Infarkt führen, was zu einer Plazenta-Insuffizienz und einem Schwangerschaftsverlust führt. Anti-Phospholipid-Antikörper erhöhen die fetale Morbidität und Mortalität. Bei unbehandelten Patienten kann der Fötusverlust bei Patienten mit APS 90 Prozent übersteigen.
Die Fehlgeburtenrate bei Frauen mit SLE ist viel höher als die der Allgemeinbevölkerung. Die Präsenz von Anti-Schilddrüsen-Peroxidase-Antikörpern und Anti-Thyreoglobulin-Antikörpern ist bei Frauen, die ein Fortpflanzungsversagen haben, besonders im ersten Schwangerschaftstrimenon deutlich erhöht. Die eventuelle pathophysiologische Rolle dieser Autoantikörper bei Fehlgeburten ist jedoch nicht bekannt.
Es wird angenommen, dass eine spezielle Klasse von NK-Zellen (CD3-, CD16-, CD56 +) in der Plazenta die mütterlichen Immunreaktionen lokal an der Schnittstelle zwischen Mutter und Plazenta herunterreguliert; und folglich hilft in der normalen Schwangerschaft. Es wird angenommen, dass eine andere Klasse von NK-Zellen (CD3-, CD16 + und CD56 +) für die Plazenta-Trophoblasten zytotoxisch ist. Es wird angenommen, dass Frauen mit CD3-, CD16-I-, CD56 + NK-Zellen von mehr als 20 Prozent das Risiko einer Fehlgeburt haben. Frauen mit erhöhten CD3-, CD16 + -, CD56 + -NK-Zellen sollen von einer IVIg-Therapie profitieren.
HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR sind die auf der Oberfläche von Zellen, insbesondere Leukozyten, vorhandenen MHC-Klasse-II-Antigene. Jedes HLA-Molekül besteht aus einer 3-Kette und einer P-Kette. Es wird berichtet, dass, wenn Mutter und Fötus dieselben DQβ- und / oder DQβ-Phänotypen aufweisen, die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt mehr ist.
Etwa 50 Prozent der Frauen haben eine normale Bewertung und es konnte keine Ursache für einen wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust festgestellt werden. Es wird vermutet, dass der Schwangerschaftsverlust mit der HLA-Homozygotie zwischen den Paaren zusammenhängt. Wenn der männliche Partner ein anderes HLA-Antigen als das weibliche Partnerprodukt hat, produziert das weibliche Individuum Antikörper gegen die HLA-Antigene des männlichen Partners.
Diese mütterlichen Anti-HLA-Antikörper werden "blockierende Antikörper" genannt. Es wird spekuliert, dass die blockierenden Antikörper als Immunsuppressivum wirken und für eine normale Schwangerschaft benötigt werden. (Es wurden jedoch keine Studien durchgeführt, aus denen hervorgeht, dass blockierende Antikörper für eine erfolgreiche Schwangerschaft von entscheidender Bedeutung sind. Wenn männliche und weibliche Partner über ähnliche HLA-Antigene verfügen (dh homozygote HLA-Antigene), werden nach diesem Konzept keine blockierenden Antikörper produziert Frauen und folglich kann es zu wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust kommen.
Basierend auf diesem Konzept werden väterliche Leukozyten auf die Frauen übertragen, so dass die Entwicklungschancen von blockierenden Antikörpern gegen die HLA-Antigene, die nicht von den Partnern geteilt werden, erhöht werden. Dieses Konzept basiert auf der Beobachtung, dass Nierentransplantate länger zu dauern scheinen und weniger zur Abstoßung neigen, wenn der Patient vor der Nierentransplantation eine WBC-Transfusion vom vorgeschlagenen Spender erhält.
Die Meta-Analyse von vier entsprechend kontrollierten randomisierten Studien ergab jedoch, dass die Erfolgsrate der väterlichen WBC-Transfusion 48 Prozent betrug, während 60 Prozent der unbehandelten Kontrollen eine Schwangerschaft erreichten. Daher kann eine väterliche WBC-Transfusion für einige Frauen mit wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust von Vorteil sein. Die vorliegenden Labortests können jedoch nicht feststellen, welche Frau von einer väterlichen WBC-Transfusion profitieren wird. Man sollte sich auch der schwerwiegenden Komplikationen im Zusammenhang mit der väterlichen WBC-Transfusion bewusst sein, wie z. B. Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen und Isoimmunisierungen der mütterlichen Blutgruppen.
Eine Corticosteroidtherapie kann zu schweren Komplikationen führen, wie zum Beispiel einer avaskulären Femurnekrose. Kontrollierte randomisierte Studien in großem Maßstab sind erforderlich, um die Verwendung von Corticosteroiden bei Patienten mit Antikörpern gegen Spermien zu unterstützen.
Progesteron-Supplementierung zur Verbesserung des Schwangerschaftsergebnisses:
Es wird nun vorgeschlagen, dass das mütterliche Immunsystem für eine normale Schwangerschaft eine TH2- Immunantwort an der mütterlichen fötalen Schnittstelle auslösen soll. (Die TH2- Immunantwort kann für den Trophoblasten weniger schädlich sein, wohingegen eine TH1- Immunantwort den Trophoblasten schädigen kann.)
Progesteron wird empirisch verwendet, um die Schwangerschaft bei Frauen mit wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust zu verbessern, obwohl der Wirkungsmechanismus von Progesteron zur Verbesserung der Schwangerschaft nicht bekannt ist. Kürzlich wurde gezeigt, dass Progesteron eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zytokineproduktion spielt. Progesteron inhibiert die Reaktion vom T H 1 -Typ und verstärkt die T H 2 -Antwort von Immuneffektorzellen, die von nicht trächtigen Tieren erhalten werden.
Daher kann ein Progesteron-Supplement für Frauen mit unerklärlichem wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust eine TH1- Reaktion an der Schnittstelle zwischen Mutter und Kind verstärken und einen Schwangerschaftsverlust verhindern. Es gibt jedoch keine Methoden, um die Frau zu identifizieren, die von einer Progesteron-Therapie profitieren könnte.
