Autoimmune hämolytische Anämien: Laboruntersuchungen und Behandlung

Autoimmune hämolytische Anämien: Laboruntersuchungen und Behandlung!

Bei Patienten mit Autoimmunhämolytischen Anämie (AIHAs) werden Antikörper gegen Eigenantigene auf der Oberfläche von Erythrozyten induziert.

Die Gründe für die Entwicklung von Autoantikörpern gegen Antigene auf der Oberfläche von Erythrozyten sind nicht bekannt. In einigen Fällen können die Autoantikörper nach Infektionen induziert werden (z. B. Mycoplasma pneumonia, Epstein-Barr-Virus).

Die Inzidenz von AIHAs wird auf 10 Fälle pro 1 Million Einwohner geschätzt. Bei vielen Patienten sind AIHAs mit anderen Erkrankungen verbunden. Etwa 40 Prozent der AIHAs sind mit einer Grunderkrankung assoziiert, während andere idiopathisch sind. Der Anti-Globulintest von Coombs ist eine wichtige Untersuchung bei der Diagnose von autoimmunen hämolytischen Anämien.

Warmantikörper Autoimmunhämolytische Anämie:

Autoimmune hämolytische Anämie des warmen Antikörpers ist die häufigste Art von immunhämolytischen Anämien. Die hämolytische Anämie bei warmem Antikörper kann idiopathisch oder sekundär zu anderen Autoimmunerkrankungen (wie SLE), Malignität (wie chronischer lymphatischer Leukämie, Lymphomen) oder Virusinfektionen (wie HBV) sein.

Die warme Antikörper-hämolytische Anämie beruht auf IgG-Autoantikörpern, und die Antikörper reagieren bei Körpertemperatur mit den RBC-Antigenen. Gelegentlich sind die Antikörper IgA und selten IgM. Die Antigene auf der Oberfläche von Erythrozyten, mit denen die warmen Antikörper reagieren, sind normalerweise Determinanten im Rh-Komplex.

Pathogenese:

Die Erythrozyten bei Patienten mit warmer hämolytischer Antikörper-Anämie sind durch zwei Mechanismen Hämolyse:

Das während der Komplementaktivierung gebildete Komplementfragment C3b haftet an der Oberfläche der roten Blutkörperchen. (Makrophagen haben Rezeptoren für die Fc-Region von IgG-Antikörper und C3b.) Der IgG-Antikörper und die mit C3b beschichteten RBCs binden an ihre jeweiligen Rezeptoren an den Makrophagen, was zu einer Verschlingung und Zerstörung der RBCs durch die Makrophagen in Milz und Leber führt. Diese extra vaskuläre Hämolyse ist der häufigste Mechanismus der Hämolyse bei Autoimmun-Autoimmunhämolytischer Anämie.

Die durch Antikörper und C3b vermittelte Adhärenz von RBCs an Makrophagen wird verstärkt, wenn die RBCs durch die Schnüre und Nebenhöhlen der Milz gehen, wodurch die RBCs in engem Kontakt mit den Milzmakrophagen gebracht werden. Wenn die Makrophagen nur einen Teil des RBC einnehmen, wird der verbleibende RBC zu einem Sphärozyt. Da der Spherozyten-RBC eine veränderte Morphologie aufweist, wird der Sphärozyt auch von der Milz zerstört.

2. Die warmen Antikörper binden an Antigene auf der Oberfläche der Erythrozyten und aktivieren den klassischen Komplementweg, der zur Bildung von Membranangriffskomplexen (C5b-C9) führt, die die Erythrozyten lysieren. Der warme Antikörper HA ist häufiger bei Erwachsenen (insbesondere bei Frauen), kann jedoch in jedem Alter auftreten.

Krankheitsbild:

Die klinische Darstellung von Patienten mit warmer hämolytischer Antikörper-Anämie hängt davon ab, ob der Beginn der Hämolyse allmählich oder abrupt erfolgt und wie stark die Erythrozyten zerstört werden. Eine Person mit leichter Hämolyse kann asymptomatisch sein. In der mildesten Form der Krankheit ist ein positiver direkter Coombs-Test die einzige Manifestation. In schweren Fällen kann der Patient eine Angina pectoris und Anzeichen einer Herzdekompensation aufweisen.

Die Möglichkeit von Medikamenten, die eine hämolytische Anämie verursachen können, sollte zunächst ausgeschlossen werden. Die meisten symptomatischen Patienten haben mäßige bis schwere Anämie (Hämoglobinwerte von 60 bis 100 g / l), Retikulozytenzahlen von 10 bis 30 Prozent (absolute Zahl von 200 bis 600 x 10 & mgr; l), Sperozytose und Splenomegalie.

ich. Patienten mit schwerer HA leiden unter Hämoglobinämie, Hämoglobinurie und Schock. Tachykardie, Dyspnoe und Schwäche treten bei Patienten mit schwerer Anämie auf. Patienten mit fulminanter Hämolyse sollten aggressiv behandelt werden.

ii. Ikterus kann aufgrund eines Anstiegs des indirekten Bilirubins im Blut auftreten. Bilirubin-Spiegel sind selten höher als 4 mg / dl bei der Hämolyse, sofern dies nicht durch eine Lebererkrankung oder Cholelithiasis kompliziert ist.

iii. Es können auch Manifestationen in Bezug auf die zugrunde liegende Erkrankung (wie Autoimmunität und Malignität) vorhanden sein.

Labor studien:

ich. CBC:

Merkmale der Anämie sind vorhanden. Eine erhöhte RDW ist ein Maß für die Anisozytose, die bei hämolytischer Anämie wahrscheinlich ist. Die Thrombozytenzahl hilft, eine zugrunde liegende Infektion oder hämatologische Malignität auszuschließen (Bei den meisten hämolytischen Anämien ist die Thrombozytenzahl normal). Thrombozytopenie kann bei SLE und chronischer lymphatischer Leukämie auftreten. Hohe mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCH) und hohe mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) deuten auf Sphärozytose hin.

Retikulozytenzahl:

Eine Erhöhung der Retikulozytenzahl ist ein Kriterium für hämolytische Anämie, jedoch nicht spezifisch für hämolytische Anämie. Bei Patienten mit Knochenmarkssuppression kann die Retikulozytenzahl trotz fortgesetzter Hämolyse normal sein oder abnehmen.

ii. Evans-Syndrom:

Immunthrombozytopenie, verbunden mit einem positiven direkten Coombs-Test, wobei separate Antikörper gegen Thrombozyten und Erythrozyten gerichtet sind. Gelegentlich kann eine Venenthrombose auftreten.

iii. Periphere Blutausstrich: Sphärozyten sind vorhanden.

iv. Serum-LDH (Milchsäuredehydrogenase) wird erhöht, ist aber nicht spezifisch für die Hämolyse. Ein Anstieg der LDH-Isoenzyme 1 und 2 ist spezifischer für die Zerstörung der RBC; Diese Enzyme sind jedoch auch bei Patienten mit Herzinfarkt erhöht.

v. Serum-Haptoglobin:

Serum-Haptoglobin ist ein Reaktant der akuten Phase. Ein niedriges Serum-Haptoglobin ist ein Kriterium für mäßige bis schwere Hämolyse. Eine Abnahme des Haptoglobins ist bei intravaskulärer Hämolyse wahrscheinlicher als bei extravaskulärer Hämolyse. Die Haptoglobinwerte können jedoch bei gleichzeitiger Infektion und anderen reaktiven Zuständen ansteigen und somit die Hämolyse maskieren. Bei Patienten mit hepatozellulärer Erkrankung ist die Haptoglobinsynthese selbst vermindert.

vi. Serum indirektes Bilirubin:

Indirekter (nicht konjugierter) Bilirubinspiegel ist bei der Hämolyse erhöht; Der unkonjugierte Bilirubinspiegel ist jedoch auch bei der Gilbert-Krankheit erhöht. Die Menge an indirektem Bilirubin beträgt bei der Hämolyse normalerweise weniger als 4 mg / dl. Ein höherer Spiegel an indirektem Bilirubin deutet auf Hämolyse und Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Cholelithiasis hin.

vii. Stuhlgang und Urobilnogen im Harn können stark erhöht sein.

viii. Die Überlebensrate der Erythrozyten [Überlebenszeit von Chrom 51 (Cr51)] zeigt eine verkürzte Überlebensrate der Erythrozytenkrebszellen. Diese Untersuchung wird selten verwendet. Es ist erforderlich, wenn die Krankengeschichte und Laborstudien keine Diagnose einer Hämolyse liefern können.

ix. Serlogische Studien:

ein. Erythrozyten des Patienten:

Der direkte Antiglobulintest ist positiv (Der direkte Antiglobulintest für IgG allein, Komplement allein und IgG und C3 sind bei 30, 20 und 50 Prozent der Patienten positiv).

Das Eluat aus den Erythrozyten ist für IgG positiv (aber das Eluat ist für IgG negativ, wenn die Erythrozyten nur mit Komplement beschichtet sind).

b. Serum des Patienten:

Das Serum des Patienten ist für einen indirekten Coomb-Test bei 37 ° C positiv.

50 bis 60 Prozent der Patientenseren sind bei unbehandelten Erythrozyten positiv; und 90 Prozent der Patientenseren sind mit enzymbehandelten Erythrozyten positiv. Die warmen Antikörper sind normalerweise IgG, können jedoch auch IgM, IgA oder beides sein.

Behandlung:

Bei Patienten mit einer milden, warmen Antikörperhämolyse ist normalerweise keine Behandlung erforderlich. Das erste Medikament der Wahl ist Corticosteroide. Dem Patienten wird Prednison verabreicht, bis der Hämoglobinspiegel den normalen Wert erreicht und sich dann über einen Zeitraum von mehreren Monaten verjüngt.

Patienten, die auf eine Steroidtherapie nicht ansprechen oder Steroide nicht vertragen, werden mit Splenektomie behandelt. Patienten, die auf Kortikosteroide und Splenektomie nicht ansprechen, werden mit Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclophosphamid behandelt.

IVIg kann die Hämolyse schnell stoppen:

Patienten mit schwerer Anämie benötigen Bluttransfusionen. Wenn möglich, sollte eine Bluttransfusion vermieden werden, da die transfundierten Spender-RBCs schnell zerstört werden. Die warmen Antikörper können mit fast allen normalen Spender-RBCs reagieren; Daher ist ein Cross-Matching schwierig oder sogar unmöglich. Für die Transfusion sollte das am wenigsten inkompatible Blut verwendet werden.

Die Autoantikörper auf der Oberfläche der Erythrozyten des Patienten werden eluiert und die Erythrozyten werden verwendet, um weitere Autoantikörper im Serum des Patienten zu adsorbieren; Das von den Autoantikörpern befreite Patientenserum wird dann auf das Vorhandensein von Alloantikörpern für die Spender-RBCs getestet.

ABO-kompatibel, auf diese Weise angepasste RBCs werden langsam transfundiert. Das Risiko einer akuten Hämolyse des transfundierten Blutes ist hoch. Der Grad der Hämolyse transfizierter Erythrozyten hängt von der Infusionsgeschwindigkeit ab. Daher wird eine langsame Transfusion gepackter Erythrozyten empfohlen.

Kalte Hämagglutin-Krankheit:

Die Autoantikörper, die bei Temperaturen unter 37 ° C besser mit RBC-Antigenen reagieren, werden als kaltreaktive Autoantikörper bezeichnet. Normalerweise gehören die kaltreaktiven Antikörper zur IgM-Klasse und sind mit einem Syndrom assoziiert, das als kaltes Hämagglutinin-Syndrom oder kaltes Agglutinin (CAD) bekannt ist. CAD ist die zweithäufigste Ursache für Autoimmunhämolytische Anämien (zuerst die durch Autoantikörper vermittelte immunvermittelte hämolytische Anämie).

Die Erkältungsagglutininsyndrome können primär sein oder sekundär zu Infektionen oder Malignomen sein.

ich. Vorübergehende kalte Agglutinine treten häufig bei zwei Infektionen auf. Mycoplasma pneumoniae und infektiöse Mononukleose (verursacht durch das Epstein-Barr-Virus). Unter diesen beiden Bedingungen treten die kalten Agglutinine normalerweise bei niedrigen Titern auf und verursachen normalerweise keine klinischen Syndrome. Gelegentlich kann es jedoch zu einer Hämolyse kommen. Bei anderen Virusinfektionen treten kalte Agglutinine seltener auf und ihre Manifestationen sind in der Regel gutartig.

ii. In Fällen, die mit Lymphproliferationsstörungen einhergehen, verursachen die produzierten monoklonalen Antikörper eine Kälteaglutination. Das kalte Agglutinin ist im Allgemeinen ein monoklonales IgM-K-Paraprotein. Kalte Agglutinine werden gelegentlich bei Patienten mit nicht-lymphoiden Tumoren gefunden.

Kalte Agglutinine richten sich normalerweise gegen die I / I-Antigene auf der Oberfläche von Erythrozyten.

iii. Kalte Hämagglutinine, die stärker auf adulte als fötale (Nabelschnurblut) Erythrozyten reagieren, werden als Anti-I-Antikörper bezeichnet. Anti-I-Antikörper treten bei Mycoplasma pneumonia-Infektionen und bei benigner Lymphproliferation (chronische Erkältungsagglutinin-monoklonale Gammopathie) auf.

iv. Kalte Agglutinine, die stark mit fötalen (Nabelschnurblut) Erythrozyten reagieren, werden als Anti-i-Antikörper bezeichnet. Anti-i-Antikörper treten bei aggressiven Lymphomen und bei infektiöser Mononukleose auf. (Das i-Antigen ist normalerweise auf der Lymphozytenzellmembran vorhanden. Wahrscheinlich werden Anti-i-Antikörper induziert, um die mit dem EB-Virus infizierten B-Lymphozyten als Schutzmechanismus zu lysieren.) Die IgM-Antikörper des CAD richten sich gegen das I / i Antigene auf Erythrozyten. Antigen-Spezifitäten von anderen Kälteagglutininen als dem 1 / i-System, einschließlich Pr, M, P und Lud und Anti-Gd, Anti-FI und Anti-Sa, wurden ebenfalls berichtet.

IgM-Antikörper binden an die Antigene auf der Oberfläche von Erythrozyten und aktivieren den klassischen Komplementweg. Normale Erythrozyten sind gegen die hämolytische Wirkung von Komplementproteinen deutlich resistent, da es mehrere Mechanismen gibt, die die Komplement-vermittelte Lyse von Erythrozyten verhindern. Daher ist eine massive Aktivierung von Komplement (z. B. plötzliches Abkühlen) erforderlich, um schwere Hämolyse und Hämoglobinurie zu induzieren.

IgM-Antikörper binden an Erythrozyten und agglutinieren die Erythrozyten bei Temperaturen unter 37 ° C und maximal bei 0-5 ° C, was zu einer Beeinträchtigung des Blutflusses in Finger, Nase und Ohren führt.

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Die Bindung von IgM an Antigene auf der Oberfläche von Erythrozyten führt zur Komplementaktivierung und die während der Komplementaktivierung gebildeten Komplementfragmente haften an der Oberfläche der Erythrozyten.

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Wenn die mit IgM und C3b beschichteten Erythrozyten zu wärmeren Geweben zirkulieren, dissoziiert das IgM von Erythrozyten, während C3b in den Erythrozyten verbleibt.

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Die mit C3b beschichteten Erythrozyten binden an die C3b-Rezeptoren der Milz- und Lebermakrophagen, werden phagozytiert und zerstört. Das C3b an den Erythrozyten (die nicht von der Milz und den Lebermakrophagen eingefangen werden) wird zu iC3b (in Anwesenheit von Faktor I und Faktor H) und iC3b zu C3c und C3dg (durch Faktor I) abgebaut. C3dg auf der Oberfläche von Erythrozyten wird von Milzmakrophagen nicht erkannt. Frauen sind stärker betroffen als Männer.

Klinische Merkmale:

Die kalten Hämagglutinine verursachen klinische Manifestationen, wenn der Patient kalten Bedingungen ausgesetzt wird. Die kalten Hämagglutinine können eine intravaskuläre Agglutination von Erythrozyten (Akrocyanose) und eine Lyse von Erythrozyten verursachen.

ich. Akrocyanose ist das ausgeprägte Läutern der Extremitäten, der Ohren und der Nase, wenn das Blut kalt genug ist, um in den Venen zu agglutinieren; Bei Erwärmung klärt es sich und hat nicht die vasospastischen Eigenschaften des Raynaud-Phänomens. Patienten können auch Symptome haben, wenn sie kalte Speisen oder Getränke schlucken.

Patienten mit chronischer KHK sind in den kalten Monaten symptomatischer. In seltenen Fällen kann dunkler Urin nach längerer Kälteeinwirkung passieren. Die Entwicklung einer fieberhaften Krankheit bei einem Patienten mit chronischer KHK kann die Hämolyse beschleunigen.

ii. Die Hämolyse ist in der Regel nicht schwerwiegend und äußert sich in einer milden Retikulozytose. Die Hämolyse durch kalte Hämagglutination bei Patienten hängt von vielen Faktoren ab.

1. Titer von Hämagglutininen:

Im Allgemeinen ist der Serumantikörpertiter von Kaltagglutininen bei symptomatischen Patienten um mehr als 1 Verdünnung im Jahr 2000; Der Antikörpertiter kann bis zu 1: 50.000 betragen. (Es ist wichtig, Blutproben zu entnehmen und das Serum bei 37 ° C abzutrennen; andernfalls können die Antikörper bei niedrigeren Temperaturen an die Erythrozyten des Patienten adsorbieren, so dass das abgetrennte Serum möglicherweise weniger Antikörper aufweist.)

2. Die thermische Amplitude (die höchste Temperatur, bei der der Antikörper mit Erythrozyten reagiert) der meisten kalten Hämagglutinine beträgt 23 bis 30 ° C. Antikörper mit höheren thermischen Amplituden (bis zu 37 ° C) sind hämolytisch.

3. Häufigkeit und Grad der Kälteexposition

iii. Symptome der Atemwege bei einer Infektion mit Mycoplasma pneumonia.

iv. Symptome im Zusammenhang mit der Grunderkrankung (Malignität) im Zusammenhang mit der Produktion von Erkältungsagglutininen.

Erwachsene CAD aufgrund von Infektionen wie Mycoplasma pneumonia klingt normalerweise spontan ab.

Gelegentlich sind periphere Gangrän und Todesfälle nach möglicherweise längerer Kälteexposition aufgetreten.

Labor studien:

ich. CBC:

Merkmale von Anämie sind in CBC zu sehen. Wenn die kalten Agglutinine die RBCs bei Raumtemperatur binden und agglutinieren, werden von automatischen Blutzellenzählern falsch hohes mittleres korpuskuläres Volumen, mittleres korpuskuläres Hämoglobin und mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration mit einer niedrigen RBC-Zahl erhalten.

Agglutination kann bei geronnenem Blut bei Raumtemperatur beobachtet werden und die Agglutination verschlechtert sich mit der Lagerung von Blut bei 4 ° C; und die Agglutination verschwindet beim Erwärmen auf 37 ° C schnell. Daher sollte das Blut vor dem Test auf 37 ° C erwärmt werden. Ein Hinweis auf das Vorhandensein von kalten Agglutininen bei einem Patienten wird daher häufig zuerst vom klinischen Labor gemeldet. Agglutination bei Raumtemperatur kann auch die Kreuzung des Blutes beeinträchtigen.

ii. Ein peripherer Blutausstrich kann das Vorhandensein von RBC-Klumpen aufdecken. Sphärozyten können vorhanden sein.

iii. Urinanalyse:

Hämoglobinurie kann vorhanden sein. Frische Harnproben sollten auf Hämoglobinurie getestet werden (da in vitro die Hämolyse von Erythrozyten im Harn ein falsch positives Ergebnis für Hämoglobinurie zeigen kann). Bei Vorliegen einer Hämoglobinurie sollte ein DL-Test durchgeführt werden, um eine paroxysmale kalte Hämoglobinurie auszuschließen.

iv. Wenn Serum-Immunglobuline anormal sind oder Proteine ​​im Urin nachgewiesen werden, sollte eine Urinelektrophorese zum Nachweis leichter Ketten im Urin durchgeführt werden.

v. Serum-LDH-, Gesamt-Bilirubin- und indirekte Bilirubin-Werte sind je nach Ausmaß der Hämolyse erhöht.

vi. Möglicherweise ist eine Serumproteinelektrophorese und eine Immunfixierung des Serums erforderlich, um Dysproteinämie nachzuweisen. Die Blutprobe sollte vom Zeitpunkt der Entnahme bis zum Test warm gehalten werden (wenn sich die Blutprobe abkühlt, setzen sich die kalten Agglutinine an Erythrozyten fest und werden aus dem Serum entfernt, was zu einem falsch negativen Ergebnis führen kann).

vii. Der Serum-Haptoglobin-Spiegel kann herabgesetzt sein.

viii. Tests für Infektionskrankheiten wie EBV, Mycoplasma pneumonia, Influenza, HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, CMV und Malaria.

ix. Tests auf Kollagengefäßerkrankungen wie SLE, rheumatoide Arthritis und systemische Sklerose (Sklerodermie).

x. Der direkte Coombs-Test wird bei 37 ° C mit poly-spezifischen sowie mono-spezifischen Anti-IgG- und mono-spezifischen Anti-Komplement-Reagenzien durchgeführt.

xi. Niedrige Titer von kalten Agglutininen (1 von 64 oder weniger), die bei niedrigen Temperaturen reaktiv sind, werden im Serum gesunder Personen häufig gefunden. Die Erhöhung des Kaltagglutinintiters nach Infektionen (wie EBV, CMV) ist vorübergehend. Kalte Agglutinine entwickeln sich bei 60 Prozent der Patienten mit infektiöser Mononukleose, eine hämolytische Anämie ist jedoch selten. Kalte Agglutintiter von> 1 von 64 ist anormal. Bei Bedarf sollte der Kaltagglutinintest auch bei 32 und 37 ° C durchgeführt werden. Tests bei> 4 ° C sind insbesondere für Patienten, die für eine hypothermische Operation geplant sind, von Wert.

xii. Kryoglobulinspiegel bei Patienten mit vaskulitischer Purpura, erhöhtem IgM, Antikörpern gegen Hepatitis B und Antikörpern gegen Hepatitis C sollten angeordnet werden.

xiii. Knochenmarkaspiration und Knochenmarkbiopsie (falls erforderlich) zum Ausschluss neoplastischer oder immunproliferativer Erkrankungen.

xiv. Imaging-Studien.

Behandlung:

Halten Sie den Patienten während einer akuten Episode warm und warten Sie auf die spontane Lösung. In einigen Fällen kann spezielle Schutzkleidung erforderlich sein. Chlorambucil und Cyclophosphamid werden im Allgemeinen zur Behandlung von Patienten mit Hämolyse im Zusammenhang mit der monoklonalen Gammapathie verwendet. Der Effekt ist jedoch in der Regel gering.

Die erfolgreiche Behandlung von malignem Neoplasma, das für kaltes Agglutinin verantwortlich ist, verringert häufig den Schweregrad der Hämolyse und die Antikörpertiter. Bei den Patienten, bei denen die Erkältungsagglutinin-Erkrankung spontan auftritt, können sich einige Jahre später maligne Tumoren entwickeln. Glukokortikoide und Splenektomie sind von begrenztem Wert.

Die Plasmapherese kann in Notfällen wertvoll sein und ist für die Vorbereitung von Patienten auf eine hypothermische Operation hilfreich. Im Allgemeinen sollten Transfusionen vermieden werden. Typisierung und Cross-Matching können aufgrund der Agglutination von Erythrozyten bei Raumtemperatur durch Kaltagglutinine mit hoher thermischer Amplitude schwierig sein.

Daher sollte die Kreuzanpassung bei 37 ° C erfolgen. Gewaschene und erwärmte Erythrozyten können für kardiovaskuläre Indikationen oder für ischämische Zustände in irgendeinem Teil des Körpers transfundiert werden. Ein Online-Blutwärmer ist nützlich. Bei Patienten mit CAD, die eine Organtransplantation benötigen, kann das Organ vor der Transplantation mit warmen Lösungen perfundiert werden, um eine durch Kälte verursachte Schädigung der Kaltagglutinine im Empfänger zu verhindern.

Gemischte Autoimmunhämolytische Anämie:

Hämolyse durch kalte Agglutinine kann manchmal von einem warmen Antikörper (IgG) begleitet sein und zu einer gemischten autoimmunen hämolytischen Anämie führen (dh kaltes Agglutinin-Syndrom und warmer Antikörper-Autoimmunhämolyse), mit einem positiven direkten Coombs-Test auf das Vorhandensein beider IgG und ergänzen sich auf der Oberfläche von Erythrozyten). IgG- und IGM-Antikörper im Blut von Patienten mit gemischter autoimmuner hämolytischer Anämie können im Labor getrennt werden. Gemischte Autoimmunhämolytische Anämie tritt im späteren Leben häufiger auf.

Paroxysmale kalte Hämaglobinurie:

Die paroxysmale kalte Hämoglobinurie (PCH) ist eine seltene autoimmune hämolytische Anämie, die hauptsächlich bei Kindern auftritt. PCH manifestiert sich als massive intravaskuläre Hämolyse mit Anämie und Hämoglobinurie. Patienten mit PCH sind im Gegensatz zu Patienten mit anderer Erkältungsagglutininerkrankung (CAD) stark symptomatisch.

Die Pathogenese der Krankheit wurde durch die Entdeckung eines "biphasischen Hämolysins" im Blut der Patienten durch Donath und Landsteiner (1904) deutlich. Biphasisches Hämolysin (Antikörper, der RBC lysiert) bedeutet "Hämolysin bindet sich in der Kälte an RBC und induziert Hämolyse, wenn der RBC erwärmt wird". Das zweiphasige Hämolysin wird als Donath Landsteiner (DL) Antikörper bezeichnet und ist ein IgG-Antikörper.

ich. PCH betrifft Kinder nach einer akuten Viruserkrankung oder Erkrankung der oberen Atemwege und ist bei älteren Kindern und Erwachsenen ungewöhnlich (Die DL-Antikörper entwickeln sich nach einer Masern-Immunisierung). In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts war die häufigste Ursache für PCH angeborene Syphilis oder tertiäre Syphilis. Mit der erfolgreichen Behandlung der Syphilis mit Antibiotika wurde die Syphilis als Ursache von PCH fast eliminiert.

Ein Großteil der AIHAs bei Kindern unter 5 Jahren wird durch PCH verursacht. PCH aufgrund lymphoproliferativer Erkrankungen betrifft sowohl Kinder als auch Erwachsene. Bei Erwachsenen kann PCH auch bei Infektionen auftreten. Kälteexposition führt zur Bindung von biphasischen Antikörpern an Erythrozyten in den Hautkapillaren. Der Antikörper aktiviert den klassischen Komplementweg bei 37 ° C (wenn das Blut in den zentralen Kreislauf gelangt) und führt zu intravaskulärer Hämolyse, die zu Hämoglobinämie, Hämoglobinurie und sogar Nierenversagen führt.

Der biphasische Antikörper wird normalerweise innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach einer akuten Virus- oder Fieberkrankheit hergestellt. Der biphasische Antikörper bindet bei niedrigen Temperaturen an PZ-Antigen (ein Glycosphingolipid); und der Antikörper dissoziiert von den Erythrozyten bei 37 ° C, wenn die Erythrozyten den zentralen Kreislauf erreichen. Ein direkter Coombs-Test mit Anti-IgG-Antikörpern führt daher zu einem negativen Ergebnis.

Es wird vermutet, dass der infektiöse Organismus ein Antigen mit struktureller Ähnlichkeit mit dem P-Antigen auf Erythrozyten haben kann; und der gegen das Antigen des infektiösen Organismus induzierte Antikörper kann mit dem P-Antigen auf Erythrozytenkreuzreaktion reagieren.

Alle Erwachsenen sind P-Antigen-positiv. Das P-Antigen ist auch auf Hautfibroblasten vorhanden, und es wird vermutet, dass die Entwicklung von Urtikaria in PCH auf dem Vorhandensein von P-Antigen auf diesen Zellen beruhen kann. In seltenen Fällen wurden andere Antigenspezifitäten wie Anti-Tja oder Anti-I / I berichtet.

Klinische Merkmale:

PCH tritt am häufigsten als akute Episode im Zusammenhang mit Infektionen bei Kindern auf, wobei es sich bei Kindern normalerweise um eine einzelne postvirale Episode handelt. Innerhalb von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden nach Kälteeinwirkung entwickeln die Patienten plötzliche Schmerzen, Beinkrämpfe, Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen. und die Patienten geben roten oder braunen Urin ab.

Diese generalisierten systemischen Symptome können mehrere Stunden andauern. Manchmal entwickeln sich Oligurie oder sogar Anurie. Kalte Urtikaria und Gelbsucht können auftreten. Es gibt eine sofortige Erholung von der akuten Episode. Die Patienten sind in der Regel zwischen Anfällen asymptomatisch. PCH nach akuten Virusinfektionen (wie Masern und Mumps) ist selbstlimitierend, kann jedoch schwerwiegend sein.

Die Donath-Landsteiner-Antikörper können jahrelang im Kreislauf vorhanden sein, auch nach Abklingen des akuten Ereignisses. Patienten mit idiopathischer Form von PCH haben wiederkehrende Episoden von Hämolyse, wenn richtige Bedingungen herrschen.

ich. PCH kann mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) verwechselt werden, da beide Zustände mit Schmerzen und Hämoglobinurie verbunden sind. Der Hams-Test (saure Hämolyse) ist bei PNH positiv. Die Durchflusszytometrie unter Verwendung von monoklonalen Antikörpern zeigt die Abwesenheit oder merkliche Reduktion von CD55- und CD59-Antigenen in den hämatopoetischen Zellen von PNH.

ii. Falciparum-Malaria kann auch mit PCH verwechselt werden.

iii. Die chronische Erkältungsagglutinin-Krankheit (CAD) kann sich nach der Kälteeinwirkung mit Hämaturie manifestieren. CAD kann mit PCH verwechselt werden. Zur Unterscheidung dieser Erkrankungen sollten ein kalter Agglutinintiter und ein DL-Test durchgeführt werden.

CAD-Während des Erwärmens auf 37 ° C dissoziieren die Antikörper (die Erythrozyten bei Kälte agglutinieren) von Erythrozyten und die Agglutination verschwindet.

PCH- Während des Erwärmens auf 37 ° C lysieren die RBCs.

Labor studien:

ich. Komplettes Blutbild

Die Anzahl der Retikulozyten ist nach akuten Episoden normalerweise hoch. Die Retikulozytose kann jedoch sekundär nach einer akuten Infektionskrankheit unterdrückt werden.

ii. Ein peripherer Blutausstrich kann das Vorhandensein von Sphärozyten bei Abwesenheit von RBC-Klumpen (was normalerweise bei CAD auftritt) aufdecken.

Monozyten und Granulozyten können während einer akuten Episode phagozytierte Erythrozyten oder Erythrozytenmembranen aufweisen.

Der periphere Blutausstrich wird auch auf Malariaparasiten untersucht.

iii. Urinanalyse:

ein. In den frühen Phasen einer akuten Episode ist der Harn durch freies Hämoglobin dunkelrot oder durch Methämoglobin braun.

b. Keine Hämaturie

c. Bei Patienten mit chronischem hämolytischen Prozess kann Hämosiderin im Urin nachgewiesen werden.

iv. Serum-LDH und indirekte (unkonjugierte) Bilirubinspiegel sind erhöht. Serum-Haptoglobin ist niedrig. Es gibt freies Hämoglobin im Plasma.

v. Serumkomplementlevel sind während akuter Anfälle niedrig.

vi. Tests auf Infektionskrankheiten wie Syphilis und infektiöse Mononukleose.

vii. DL-Test:

Das Serum des Patienten mit PCH wird bei 4 ° C mit Erythrozyten inkubiert (CI und C4 sind aktiviert).

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Dann wird die Probe auf 37 ° C erwärmt (weitere Schritte der Komplementaktivierung finden statt und die Membranangriffskomplexe C5b-C9 werden gebildet; dies führt zur Hämolyse).

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Die Entwicklung der Hämolyse zeigt das Vorhandensein von DL-Antikörpern im Serum des Patienten. Die Zugabe von ABO - kompatiblem frischem Humanserum oder Meerschweinchenserum (als Quelle für Komplementkomponenten) verbessert die Hämolyse in wöchentlichen oder negativen Tests (die Komplementkomponenten im Patientenserum könnten bereits während der Hämolyse verwendet worden sein und daher sehr geringe Mengen an Komplementkomponenten können im Serum des Patienten vorhanden sein).

ich. Der direkte Coombs-Test zeigt ein positives Komplement-DAT (aufgrund der Anhaftung von C3dg-Fragmenten auf der Oberfläche von Erythrozyten) bei Verwendung von monospezifischen C3-Antiseren. (IgG DAT ist häufig negativ, da der IgG DL-Antikörper bei wärmeren Temperaturen, bei denen der DAT-Test normalerweise im Labor durchgeführt wird, von Erythrozyten dissoziiert. Wenn das Blut bei niedrigen Temperaturen getestet wird, kann das IgG DAT auch positiv sein. Sensitivere Tests zur Durchführung der DAT sind in Referenzlaboratorien erhältlich.)

ii. Indirekter Coombs-Test:

Patientenserum, das DL-Antikörper enthält, wird mit normalen (Kontroll-) Erythrozyten inkubiert. und die Probe wird mit kalter Kochsalzlösung gewaschen (um eine Dissoziation von DL-Antikörpern aus Erythrozyten zu vermeiden) und dann wird monospezifisches IgG-Antiserum (Coombs; Reagenz) zugegeben; Die Agglutination der Erythrozyten deutet auf einen positiven indirekten Coombs-Test hin.

iii. Kalte Agglutinin-Titer (I- und I-Antigene spezifisch) zum Ausschluss einer Diagnose einer kalten Agglutinin-Krankheit können durchgeführt werden, wenn der DL-Test negativ oder unbestimmt ist.

iv. Bei negativen Antikörpern gegen DL-Antikörper und Kaltagglutinin sollte ein Test auf paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) durchgeführt werden. Durchflusszytometrie zum Nachweis von CD59-Antigen auf Erythrozyten ist besser als der herkömmliche Ham-Test und der Zuckerwassertest zum Nachweis von PNH.

v. Es sollten auch Tests zum Nachweis der zugrunde liegenden Malignität durchgeführt werden.

Behandlung:

Die Vermeidung von Kälte durch Abdecken des Körpers des Patienten ist unerlässlich. Der Patient sollte sich warmhalten und unterstützend versorgt werden. Kortikosteroide sind im Allgemeinen nicht nützlich. Die Behandlung von Grunderkrankungen wie Syphilis oder Malignität ist erforderlich. Chronisch Autoimmun-PCH kann auf Corticosteroide oder Zytostatika (Azathioprin oder Cyclophosphamid) ansprechen, nicht jedoch auf Splenektomie.

PCH gegen CAD:

Die in PCH beobachtete komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse wird den folgenden Gründen zugeschrieben:

1. Die P-Antigene (die von den DL-Antikörpern erkannt werden) werden auf der Oberfläche der Erythrozyten in hoher Dichte exprimiert.

2. Die DL-Antikörper fixieren Komplement CI und C4 bei niedriger Temperatur, was die Aktivierung der verbleibenden Schritte der Komplementkaskade anschließend bei 37 ° C stark verbessert.

Auf der anderen Seite ist chronisches CAD seltener mit klinisch signifikanter intravaskulärer Hämolyse assoziiert, trotz der Anwesenheit sehr hoher Titer von IgM-Kaltagglutininen sowie der Expression einer sehr hohen Antigendichte auf den RBC-Membranen.

1. Es wird vorgeschlagen, dass die IgM-Antikörper von CAD nur CI bei niedriger Temperatur fixieren (während CI und C4 bei niedriger Temperatur in PNH fixiert sind); und die anschließende Aktivierung der verbleibenden Schritte der Komplementkaskade bei 37 ° C sind weniger effizient.

2. Darüber hinaus ist die thermische Amplitude der meisten kalten Agglutinine gering; Folglich dissoziieren die Antikörper von den RBC-Membranen, bevor die für eine effiziente Komplementaktivierung ausreichende Temperatur erreicht wird.