Aplastische Anämie: ein Syndrom des Knochenmarkversagens

Aplastische Anämie: ein Syndrom des Knochenmarkversagens!

Aplastische Anämie ist ein Syndrom des Knochenmarksversagens, das durch periphere Panzytopenie und Knochenmarkhypoplasie gekennzeichnet ist. Chauffard bezeichnete diese Störung 1904 als aplastische Anämie.

Aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom (MDS) und reine Aplasie der roten Blutkörperchen sind hypoproliferative Anämien, die mit einer Schädigung des Marks einhergehen. Bei einigen Patienten ist eine klare Unterscheidung zwischen aplastischer Anämie, MDS und PNH-Störungen möglicherweise nicht möglich.

Aplastische Anämie kann angeboren oder erworben sein (idiopathisch, Infektionen (Hepatitis-Viren, EBV, HIV, Parvovirus, Mykobakterien), toxische Strahlenbelastung und Chemikalien, Medikamente, Transfusions-Transplantat gegenüber Wirt-Krankheit, PNH, Schwangerschaft, Eosinophilie-Fasitis. Mehr als 80 Prozent der Fälle werden erworben.

Aplasie ist eine Hauptkonsequenz bei Transfusions-bedingter Transplantat-Wirt-Krankheit, die nach Infusionen von unbestrahlten Blutprodukten bei Patienten mit Immunschwäche auftreten kann. Aplastische Anämie ist mit der Eosinophilie-Faszitis, einem seltenen Kollagen-Gefäßsyndrom, verbunden.

Bei Patienten mit SLE kann eine Panzytopenie mit Markhypopasie auftreten. Patienten, die ursprünglich als PNH diagnostiziert wurden, können später eine aplastische Anämie entwickeln. Patienten mit einer Erstdiagnose einer aplastischen Anämie können Jahre nach Wiederherstellung des Blutbilds hämolytische PNH entwickeln.

Hepatitis ist die häufigste vorangegangene Infektion der aplastischen Anämie. Patienten mit Knochenmarkversagen nach Hepatitis sind junge Männer, die sich nach einer leichten Leberentzündung von 1 bis 2 Monaten erholt haben. Die Panzytopenie bei diesen Patienten ist sehr schwer. Die Hepatitis ist fast immer ein Nicht-A-, Nicht-B-, Nicht-C- und Nicht-G-Virus und vermutlich ein noch nicht identifiziertes Virus.

Theoretisch kann ein Knochenmarkversagen aufgrund eines Defekts oder einer Schädigung von (1) Markstammzellen oder (2) der Markmikroumgebung oder (3) von beiden auftreten. Das Knochenmark von Patienten mit aplastischer Anämie enthält keine hämatopoetischen Elemente. Die Flo-Cytometrie zeigt, dass die CD34-Zellpopulation (die Stammzellen und früh begangene Vorläuferzellen enthält) signifikant reduziert ist.

Die In-vitro-Kultur der hämatopoetischen Vorläuferzellen zeigt einen tiefgreifenden Funktionsverlust. Darüber hinaus reagieren die Zellen selbst auf sehr hohe Wachstumsfaktoren nicht. Die Stromazellen in der Knochenmarkumgebung sind funktionell normal, einschließlich der Wachstumsfaktorproduktion.

Klinische und Laboruntersuchungen legen nahe, dass der Autoimmunmechanismus eine der Ursachen der erworbenen aplastischen Anämie ist. Die für die Induktion der Autoimmunreaktion verantwortlichen Agenzien sind jedoch nicht bekannt. Eine erweiterte Population von CD8 + und HLA-DR + zytotoxischen Zellen ist sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut von Patienten mit aplastischer Anämie nachweisbar.

Die inhibitorischen Cytokine (wie IFNγ und TNF), die von diesen cytotoxischen T-Zellen produziert werden, können das Wachstum von Vorläuferzellen unterdrücken; Diese Zytokine beeinflussen auch die Mitose und induzieren die Fas-vermittelte Apoptose von Vorläuferzellen. Diese Zytokine induzieren auch die Produktion von Stickstoffmonoxidsynthase und Salpetersäure durch Markzellen, die zur immunvermittelten Zytotoxizität und zur Elimination hämatopoetischer Zellen beitragen.

Blut- und Knochenmarkszellen von Patienten mit aplastischer Anämie können das normale Wachstum von hämatopoetischen Vorläuferzellen unterdrücken. Die Anzahl aktivierter zytotoxischer T-Zellen ist bei Patienten mit aplastischer Anämie erhöht, und eine erfolgreiche Immuntherapie verringert die Anzahl aktivierter zytotoxischer T-Zellen. Es gibt Beweise, die auf eine vorherrschende T _H 1 -Immunantwort (mit der Produktion von IFNγ, IL-2 und TNF) bei Patienten mit aplastischer Anämie schließen lassen. IFNγ und TNF induzieren die Fas-Expression auf CD34-Zellen und führen zum apoptischen Tod von CD34-Zellen im Knochenmark, und die von den zytotoxischen T-Zellen freigesetzten Cytokine können die Zerstörung von Stammzellen verursachen.

Bei einigen Patienten, die auf eine Knochenmarkstransplantation mit Anti-Lymphocytoglobulin vorbereitet waren, erholte sich die Markfunktion. Diese Beobachtung deutete darauf hin, dass eine aplastische Anämie immunvermittelt werden kann. Die immunvermittelte Hypothese stimmte mit der Beobachtung von häufigen Ausfällen der einfachen Knochenmarktransplantation von syngenen Zwillingen ohne konditionierende zytotoxische Chemotherapie überein.

Aplastische Anämie tritt in allen Altersgruppen auf und beide Geschlechter sind betroffen. Die höchste Inzidenz von Krankheiten tritt zwischen 20 und 25 Jahren auf und auch bei Menschen, die älter als 60 Jahre sind.

Klinische Merkmale:

Die Symptome einer aplastischen Anämie beziehen sich auf die verminderte Produktion von Erythrozyten, Leukozyten und Blutplättchen. Der Beginn ist schleichend oder abrupt und die ersten Symptome beziehen sich auf Anämie und Blutungen. Neutropenie verursacht offenkundige Infektionen, wiederkehrende Infektionen sowie Ulzerationen im Mund- und Rachenraum. Infektionen und Blutungen sind die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit aplastischer Anämie.

Labor studien:

ich. CBC:

Pancytopenie (dh die Anzahl der Erythrozyten, Granulozyten, Retikulozyten und Blutplättchen ist verringert). Die korrigierte Retikulozytenzahl ist bei Patienten mit aplastischer Anämie gleichmäßig niedrig.

ii. Ein peripherer Blutausstrich ist häufig hilfreich bei der Beseitigung einer aplastischen Anämie aufgrund infiltrativer und dysplastischer Ursachen. Das Vorhandensein unreifer myeloischer Formen lässt auf Leukämie oder MDS schließen. Das Vorhandensein von Teardrop-Zellen bei Myelofibrose und kernhaltigen Erythrozyten oder Leukoerythroblastik-Veränderungen deuten auf Infiltrationsstörungen (sekundäre Erkrankungen) hin.

Das Vorhandensein von abnormalen Blutplättchen deutet entweder auf eine Zerstörung der Umgebung oder auf MDS hin. Patienten mit MDS zeigen charakteristische Anomalien, einschließlich dyserythropoetischer Erythrozyten und Neutrophilen mit Hypogranulation, Hypolobulation oder apoptischen Kernen, die bis an die Ränder des Zytoplasmas reichen; Monozyten sind ähnlich hypogranulär und ihre Kerne können Nukleoli enthalten. Leukämische Formen können Hinweise auf Blasten zeigen.

iii. Die Hämoglobinelektrophorese kann erhöhte fetale Hämoglobinwerte zeigen, und Blutgruppenuntersuchungen können Erythrozytenantigen zeigen. Beide Merkmale deuten auf Stress-Erythropoese hin, die bei aplastischer Anämie und MDS beobachtet wird.

iv. Leberfunktionstests, Nierenfunktionstests und der Coombs-Test sind für die Ermittlung der Ätiologie unerlässlich.

v. Serologische Tests für HBV-, HCV-, EBV- und HIV-Infektionen.

vi. Bewertung der Autoimmunerkrankung zum Nachweis einer Kollagen-Gefäßerkrankung.

vii. Test zum Nachweis paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (Ham-Test / Sucrose-Hämolysetest / Durchflusszytometrie zum Nachweis von CD55- und CD59-Antigenen auf Erythrozyten und Granulozyten).

viii. Diepoxybutan-Inkubation wird durchgeführt, um den chromosomalen Bruch bei Fanconi-Anämie festzustellen.

ix. Histokompatibilitätsprüfungen werden so früh wie möglich durchgeführt, damit der richtige Spender ausgewählt werden kann. Das Ergebnis der Patienten, die sich einer allogenen Knochenmarktransplantation unterziehen, wird durch das Ausmaß vorheriger Transfusionen signifikant beeinflusst. Daher sollte der HLA-Test so früh wie möglich durchgeführt werden.

x. Knochenmarkaspiration und Knochenmarkbiopsie. Neben der Knochenmarkaspiration wird auch eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt, um die Zellularität des Knochenmarks sowohl qualitativ als auch quantitativ beurteilen zu können.

Sowohl die Knochenmarkaspiration als auch die Knochenmarkbiopsie sind hypozellulär. Knochenmarkaspiration kann aus technischen Gründen (z. B. Verdünnung mit peripherem Blut) hypozellulär erscheinen oder aufgrund von Bereichen der fokalen restlichen Hämatopoese hyperzellulär erscheinen. Daher bietet die Knochenmarkbiopsie eine bessere Vorstellung von der Zellularität.

Das Knochenmark ist hypozellulär, wenn es bei Personen, die jünger als 60 Jahre sind, weniger als 30% zellulär ist, oder bei Personen, die älter als 60 Jahre sind, weniger als 20%. Ein relativer oder absoluter Anstieg der Mastzellen kann um die hypoplastischen Spikula gesehen werden. Mark-Lymphozyten von mehr als 70 Prozent wurden mit einer schlechten Prognose bei aplastischer Anämie in Verbindung gebracht. Einige Dyserythropioese mit Megaloblastose kann bei aplastischer Anämie beobachtet werden.

Die Knochenmarkskultur ist nützlich bei der Diagnose von Mykobakterien von Virusinfektionen; Die Ausbeute ist jedoch schlecht. Histologisch ist das Mark hypozellulär mit Fettersatz und relativ erhöhten nicht-hämatopoietischen Elementen wie Plasmazellen und Mastzellen. Eine sorgfältige Untersuchung zum Ausschluss eines metastasierten Tumors ist erforderlich.

Behandlung:

Eine Bluttransfusionsunterstützung ist erforderlich, bis die Diagnose einer aplastischen Anämie gestellt ist und eine spezifische Therapie verfügbar ist. Bluttransfusionen sollten bei Patienten, die wahrscheinlich mit einer Knochenmarktransplantation behandelt werden, vernünftig angewendet werden. Transfusionen von Familienmitgliedern sollten wegen der möglichen Sensibilisierung gegen Nicht-HLA-Gewebeantigene des Spenders vermieden werden.

Die Blutprodukte sollten einer Leuko-Depletion unterzogen werden, um eine Transplantation durch Dritte gegen die Wirtskrankheit in Kandidaten für die Knochenmarkstransplantation zu verhindern. Die verlängerte Neutropenie und die verwendeten Verweilkatheter sind wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung von Infektionen. Es ist eine Therapie mit Breitbandantibiotika erforderlich.

Die HLA-passende Knochenmarkstransplantation von Geschwistern ist die Wahl der Behandlung für Patienten mit schwerer aplastischer Anämie. Das verwendete Konditionierungssystem umfasst häufig Anti-Thymozyten-Globulin (ATG), Cyclosporin und Cyclophosphamid. Wenn für die Knochenmarktransplantation kein übereinstimmender Geschwisterspender zur Verfügung steht oder der Patient über 60 Jahre alt ist, wird eine immunsuppressive Therapie durchgeführt.

Ein Drittel der Patienten mit aplastischer Anämie spricht nicht auf immunsuppressive Behandlungen an. Bei Patienten, die auf eine Immunsuppression ansprechen, besteht das Risiko eines Rückfalls und eines spät einsetzenden klonalen Krankheitsbildes wie PNH, Myelodisplasitis-Syndrom und Leukämie.