Resistente Malaria: Aktuelle Situation und Managementstrategie

Malaria beständig: Aktuelle Situation und Managementstrategie!

durch

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Einführung:

500 Millionen Menschen leben in Malaria-Endemiegebieten. Es gibt jährlich 300 - 500 Millionen Malaria-Fälle. Jedes Jahr sterben weltweit 1, 5 bis 2, 7 Millionen Menschen an Malaria. Jede Stunde sterben 200 - 300 Kinder. Zwischen 1981 und 1996 gab es allein durch Malaria 20 bis 40 Millionen Todesfälle im Vergleich zu 2 Millionen Todesfällen aufgrund einer HIV-Infektion. Es ist die zweithäufigste Todesursache aufgrund übertragbarer Krankheiten, wobei TB die häufigste ist.

Gemäß dem NMEP Survey Report (1995) ist der "nationale Durchschnitt" der Malaria von Plasmodium falciparum (Pf) von mageren 9, 34% im Jahr 1972 auf 34, 5% gestiegen. Die Häufigkeit von Plasmodium vivax (Pv) beträgt 60 - 70%, Mischinfektion 4 - 8% und Pf 30 - 45%.

Komplizierte Malariasyndrome wie zerebrale Malaria machen 2 bis 5 Prozent der Fälle aus. Morbidität und Mortalität bei Malaria sind in erster Linie auf die Resistenz von Pf Medikamenten zurückzuführen. Es wurde jedoch auch über eine P-Resistenz gegen andere Malariamittel und eine Pv-Resistenz gegen Chloroquin berichtet.

Arzneimittelresistenz:

Die WHO (1967) hat "Resistenz" als die "Fähigkeit des Parasiten definiert, trotz Verabreichung und Resorption eines Arzneimittels in Dosen zu überleben und / oder sich zu vermehren, die den üblicherweise empfohlenen Dosen entsprechen oder höher liegen, jedoch innerhalb der Toleranzgrenzen des Subjekts. '

Bewertung des Widerstands:

ein. Sensibel: Vollständige Clearance des Blutfilms von asexuellem Parasiten innerhalb von 6 Tagen nach Therapiebeginn ohne anschließende Neubildung innerhalb von 28 Tagen.

b. Resistenz gegen R-1: Clearance eines asexuellen Parasiten innerhalb von 6 Tagen nach Therapiebeginn, gefolgt von einer erneuten Behandlung innerhalb von 28 Tagen.

c. R-II-Resistenz: Deutliche Abnahme (> 75%), jedoch weniger als die vollständige Beseitigung der asexuellen Parasitämie innerhalb von 6 Tagen.

d. R-III-Resistenz: Verringerung der asexuellen Parasitämie innerhalb von 6 Tagen um weniger als 75%.

Plasmodium-Widerstand:

Die Resistenz gegen Malariamittel wurde erstmals 1910 beobachtet, als Chininresistenz aus Brasilien gemeldet wurde. Im Jahr 1948 zeigte Proguanil keine erwartete therapeutische Reaktion bei Patienten mit Pf und Pv-Malaria aus Malaya. Andere Drogen, gegen die Resistenzen berichtet wurden, sind Pyrimethamin (aus Venezuela im Jahr 1962), Mepacrine (aus Thailand und afrikanischen Ländern in den 80er Jahren), Sulphadoxin-Pyrimethamin (aus Thailand, Südostasien, Südamerika und Südafrika in den 1980er Jahren) und Mefloquin ( aus Thailand, Burma und Kambodscha (1988).

Das Auftreten einer Resistenz gegen Chloroquin gegen Plasmodium-Stämme wurde 1967 in Thailand vermutet und 1969 in Pf-Malaria in Kolumbien bestätigt. 1989 berichteten Rickmann KH et al. Über einen Chloroquin-resistenten Stamm von Plasmodium vivax aus Papua-Neuguinea. In der Folge berichteten auch Schwartz et al. (1991) aus Indonesien und CN (1994) aus Mumbai über ähnliche Stämme.

Drogenresistenz in Indien:

Die Resistenz gegen Chloroquin in Indien wurde erstmals 1973 aus dem Diphu-Gebiet des Distrikts Karbi Anlong in Assam gemeldet. 1974 wurde ein weiterer resistenter Fokus im Nowgaon-Distrikt, ebenfalls in Assam, entdeckt. Danach wurde eine weit verbreitete Chloroquinresistenz von Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram und Nagaland berichtet.

Diese Beobachtungen erforderten die Überwachung der Medikamentenempfindlichkeit in einem größeren Maßstab. Im Rahmen des operationellen Forschungsprogramms der Direktion NMEP überwachen 13 Teams ab 1978 die Sensitivität von Pf gegenüber Chloroquin und anderen Malariamedikamenten. Eines dieser Teams führt Versuche mit alternativen Drogen durch. Von 1978 bis Ende 1998 haben diese Teams in Fällen von -vivo 13.614 P. falciparum untersucht.

In-vivo-Arzneimittelresistenzstudien mit Sulfa-Pyrimethamin haben in den nordöstlichen Bundesstaaten, Westbengalen, dem Bezirk Kolar in Karnataka, der Stadt Bhopal in Madhya Pradesh und Tripura in geringem Maße Resistenz gegen diese Wirkstoffkombination gezeigt. In-vivo-Resistenz gegen Chinin bei RI- und RIII-Spiegeln wurde von Sairang PHC des Lunglei-Distrikts in Mizoram berichtet.

In-vivo-Tests wurden mit Chloroquin, Amodiaquin, Sulfa-Pyrimethamin-Kombination, Chinin und Mefloquin durchgeführt. Bei 26, 3% der Isolate wurde im Bezirk Surat eine Resistenz gegen Mefloquin beobachtet, in East Godavari wurde jedoch nur ein Isolat untersucht und als resistent befunden.

Malariamittel bei resistenter Malaria:

Ein ideales Malaria-Mittel sollte die folgenden Eigenschaften haben:

(a) Es sollte eine schnelle Fieber (FCT) und Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) haben

(b) Es sollte als Einzeldosis wirksam sein.

(c) Unter Drogen sollte keine Kreuzresistenz bestehen

(d) Es sollte billig sein.

(e) Es sollte minimale oder keine Nebenwirkungen haben

(f) Es sollte in der Schwangerschaft und in der Kindheit sicher sein.

Chinin:

Chinin wird seit über drei Jahrhunderten verwendet. Es wirkt durch Interferenz mit der lysosomalen Funktion und der Nukleinsäuresynthese des Parasiten. Die Cinchona-Alkaloide sind gegen alle Malaria-Arten wirksam, einschließlich gegen Chloroquin resistente Stämme von Plasmodium falciparum (Pf). Eine routinemäßige EKG-Überwachung ist nicht erforderlich, wenn Chinin bei Patienten mit einem zuvor normalen Herzen verwendet wird.

Die Ladedosis beträgt 20 mg / kg Chininsalz in 300 ml Dextrosewasser zur Infusion über 4 Stunden und sollte bei schweren Infektionen angewendet werden. Alternativ können 5-7 mg / kg Salz über 30 Minuten mit der Infusionspumpe verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg / kg acht Stunden. Die Gesamtdauer der Therapie sowohl auf parenteraler als auch auf oralem Wege beträgt 7 Tage.

Chinidin:

Chinidin ist aktiver als Chinin, ist aber auch kardiotoxischer und teurer. Chinidin hat eine vierfache Wirkung auf das Herz. Eine elektrokardiographische Überwachung ist erforderlich, damit die Infusionsrate verringert werden kann, wenn das korrigierte QT-Intervall um mehr als 25 Prozent des Basiswerts verlängert wird. Die Ladedosis beträgt 10 mg / kg, verabreicht über 1 Stunde.

Die Erhaltungsdosis beträgt 0, 02 mg / kg / min unter EKG-Überwachung für maximal 3 Tage. Schwerwiegende toxische Wirkungen des Zentralnervensystems und des kardiovaskulären Systems während einer Malariabehandlung sind selten. Chinidin sollte niemals durch eine Bolusinjektion verabreicht werden, da dies zu einer tödlichen Hypotonie führen kann.

Kombination aus Sulfonamid (500 mg) und Pyrimethamin (25 mg):

Dies ist wirksam gegen arzneimittelresistente Pf. Sulfonamide wirken auf intraerythrozytische Formen, während Pyrimethamin auf die primäre Gewebephase wirkt. Sulfonamide haben auf asexuelle Pv-Stadien eine geringe oder sehr geringe Wirkung. Die Dosis beträgt drei Tabletten auf einmal (stat) bei Erwachsenen. Die Resistenz gegen dieses Medikament ist jedoch weit verbreitet. Maloprim ist eine Kombination aus Dapson (100 mg) und Pyrimethamin (25 mg). Es ist indiziert für den Einsatz in arzneimittelresistenten Pf. Resistenzen gegen dieses Medikament sind jedoch ebenfalls weit verbreitet.

Mefloquin:

Mefloquin ist eine synthetische Verbindung, die mit Chinin verwandt ist. Es bildet giftige Komplexe mit freiem Häm, die die Membran des Parasiten beschädigen. Es ist angezeigt für Chemoprophylaxe und Behandlung von arzneimittelresistenten P. falciparum. Die Dosis (gemäß WHO-Empfehlungen) beträgt 15 mg / kg. Wenn die Dosis 1.000 mg übersteigt, sollte sie in zwei getrennten Dosen im Abstand von 8 Stunden verabreicht werden. Die Fever-Clearance-Zeit (FCT) beträgt 64 Stunden. Es sollte bei Patienten mit Betablockern, während der Schwangerschaft sowie bei Patienten mit Epilepsie und Psychiatrie vermieden werden. In der Literatur gibt es jedoch Berichte über die Sicherheit in der Schwangerschaft.

Halofanterine:

Halofanterin ist aktiver als Mefloquin. Es hat keine Klage gegen Hypnozoiten. Die orale Bioverfügbarkeit ist jedoch schlecht und variabel. Die Dosis beträgt 500 mg alle 6 Stunden für 3 Dosen. Es ist bei Patienten mit ungewöhnlich langem QT-Intervall angezeigt. Es sollte nicht gezeigt werden, um eine frühzeitige Wiederauffrischung (innerhalb von 28 Tagen) nach der Behandlung mit Mefloquin zu behandeln, da dies die kardialen und ZNS-Nebenwirkungen verstärkt. Es ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Artemisinins (Qinghaosu):

Seine Derivate wirken am schnellsten von allen Malariamitteln. Sie konzentrieren sich in parasitierten Erythrozyten, wo sie freie Radikale produzieren, die die Parasitenmembran schädigen. Sie haben die kürzeste FCT von 30, 08 Stunden und die PCT von 40, 32 Stunden aller Malariamittel. Vier Verbindungen wurden verwendet, nämlich Artemisinin, Artesunat, Artemether und Arteether.

Artesunat ist 20 - 100 mal stärker als Artemether. Artemisinins und ihre; Derivate sind gegen alle intra-erythrozytischen Formen wirksam. Antiparasitäre Wirkungen auf die jüngeren Ringformen verhindern, dass sich diese zu den reiferen pathogenen Formen entwickeln. Sie wirken kurz und sind daher für die Chemoprophylaxe nicht geeignet. Sie sind auch nicht gegen Gametozyten und Hypnozoiten wirksam.

Die Dosen sind wie folgt:

ein. Artemether: Eine Beladungsdosis von 3, 2 mg / kg IM am ersten Tag, gefolgt von 1, 6 mg / kg IM von den Tagen 2 bis 5.

b. Artesunat: 1 mg / kg (zwei Dosen) IM / IV in einem Abstand von 4 bis 6 Stunden am ersten Tag, gefolgt von 1 mg / kg einmal täglich 5 Tage lang.

c. Arteether: Die Dosis beträgt 3 Tage nur bei Erwachsenen 150 mg.

d. Artmisinin: 10 mg / kg IV zweimal täglich am ersten Tag, gefolgt von 10 mg / kg IV OD an den Tagen 2 bis 5.

Die Ladedosis sollte nicht verabreicht werden, wenn in den letzten 25 Stunden Chinin / Chinidin gegeben wurde oder Mefloquin in den letzten 7 Tagen angewendet wurde. Artesunat ist die am schnellsten wirkende der verfügbaren Verbindungen. Zäpfchen von Artemisininen sind jetzt verfügbar und sind genauso wirksam wie das Parenteralarzneimittel. In zwei kürzlich durchgeführten Vergleichsstudien beschleunigte die Behandlung mit intramuskulärem Artemether die Parasitenclearance, verlängerte jedoch die Genesungszeit (nur geringfügig) und verringerte die Mortalität im Vergleich zu Chinin nicht signifikant.

Das Ergebnis bestätigt, dass Artemether eine akzeptable und gut verträgliche Alternative zu Chinin bei schwerer Malaria ist. Eine abschließende Bewertung der Mortalität sollte jedoch einen systematischen Überblick (Meta-Analyse) dieser sowie weiterer kürzlich durchgeführter Studien erfordern. Die Sicherheit von Artemisinin und seiner Derivate wurde während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht nachgewiesen.

Die WHO-Empfehlung für JVIDR-Malaria besteht aus einer Einnahme von 40 mg-Kapseln für mindestens drei Tage mit einer einzigen Dosis Mefloquin. Diese Strategie führt zu einer schnellen anfänglichen therapeutischen Reaktion, während die Artemetherverbindungen vor Resistenzen geschützt werden, da das andere Malariamedikament den restlichen Parasiten beseitigen sollte.

Pyronaradin (Malaridin):

Es wurde 1970 von der chinesischen Akademie für Präventivmedizin entwickelt. Es hemmt den Hämoglobinabbau durch den Parasiten. Die erste klinische Studie außerhalb Chinas wurde in Lancet (1996) veröffentlicht. Die FCT betrug 3 Tage und die PCT 4 Tage. Die Dosis beträgt insgesamt 1, 2 g, 0, 3 g IM oder IV, 2 Dosen im Abstand von 8 Stunden am ersten Tag und 0, 3 g OD am zweiten und dritten Tag.

Malarone:

Es ist eine Kombination aus Atovaquon (250 mg) und Proguanil (100 mg). Es wurde erstmals 1998 in Australien eingeführt. Die Kombination ist synergistisch und sehr effektiv. Die Dosis beträgt 4 Tabletten täglich für 3 Tage.

Desferoxamin:

Es chelatiert Eisen. Es verbessert die Clearance von P. falciparum. Wenn sie alleine verwendet werden, sind die Wiederaufnahmeraten hoch. Es kann mit Chinin kombiniert werden. Es beschleunigt die Erregung bei zerebralen Malariapatienten.

Bulaquine:

Es ist ein Forschungsprodukt von CDRI Lucknow. Es wirkt auf die persistente Gewebephase von Pv und wird wegen seiner radikalen Heilung empfohlen. Die Dosis beträgt 25 mg einmal täglich für 5 Tage.

Etaquin:

Es ist eine neu entwickelte lang wirkende Primaquin-Droge. Demnächst steht es bald zur radikalen Heilung zur Verfügung. Andere Malariamittel umfassen Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Mepacrin, Erythromycin, Benflumentol, Hydroxypipraquin, Trioxane, Tetraoxane, Peroxide und Azithromycin.

Multiresistente Malaria:

Zur Verwendung empfohlene Medikamente sind Mefloquin, Halofanterine und Chinin mit Tetracyclin. Ein dreitägiger Verlauf von Clindamycin mit Chinin hat sich in Bereichen mit endemischen Erkrankungen als wirksam erwiesen, es gibt jedoch hinreichende Beweise für ihre Wirksamkeit bei nicht-immunen Individuen.

Droge, die den umgekehrten Widerstand:

Kalziumkanalblocker wie Nifedepin und Verapamil, tricyclische Verbindungen und H 1 -Rezeptorblocker wie Cyproheptadin können die Chloroquinresistenz wirksam überwinden. Penfluridol kehrt die Resistenz gegen Mefloquin um. Es hat jedoch keine klinische Studie gegeben, um den praktischen Nutzen dieser Arzneimittel für den angegebenen Zweck zu demonstrieren.

Schwangerschaft und Malaria:

Eine Schwangerschaft verringert die Immunität gegen Malaria. Schwere Malaria ist häufiger, was zu einer hohen fetalen und mütterlichen Mortalität führt. Hypoglykämie ist eine häufige und gefürchtete Komplikation und sollte engmaschig überwacht werden. Die meisten Medikamente sollten im ersten Trimester vermieden werden. Wenn das Leben von Mutter bedroht ist, kann jedes Medikament verwendet und die Schwangerschaft beendet werden. Zu den sicheren Medikamenten während der Schwangerschaft gehören Chloroquin, Chinin und Proguanil.

Es gibt auch Beweise dafür, dass Mefloquin im zweiten und dritten Trimester sicher ist. Sulfadoxin-Pyrimethamin ist nur im zweiten Trimester sicher, da es im dritten Trimester Kernicterus auslösen kann. Kontraindizierte Medikamente umfassen Primaquin und Halofanterine.

Unterstützende Therapie und Behandlung von Komplikationen:

Die klinischen Manifestationen einer schweren Malaria hängen vom Alter ab. Hypoglykämie, Krämpfe und schwere Anämie treten bei Kindern relativ häufiger auf. Akutes Nierenversagen, Gelbsucht und Lungenödem treten bei Erwachsenen häufiger auf. Zerebrale Malaria, Schock und Azidose, die im Atemstillstand enden können, können in jedem Alter auftreten. Erwachsene sind anfälliger für Flüssigkeitsüberladung und nicht-kardiogenes Lungenödem, jedoch tragen Dehydrierung und Hypovolämie zu Hypotonie und Schock bei (insbesondere bei Kindern) und können ARF aufgrund akuter tubulärer Nekrose oder ATN (insbesondere bei Erwachsenen) beschleunigen.

Nach der erneuten Hydratation sollte der CVP bei ca. 5 cm Wasser gehalten werden (Lungenarterienverschlussdruck unter 15 mm Hg). Wenn sich eine hyperkatabolische ARF mit anderen Anzeichen einer lebensbedrohlichen Organfunktionsstörung entwickelt, sollte die Dialyse sofort gestartet werden.

Hypoglykämie tritt bei etwa 8 Prozent der Erwachsenen und 25 Prozent der Kinder auf, eine Erhaltungsinfusion von 5 bis 10 Prozent Glukose sollte allen Patienten gegeben werden. Die Häufigkeit von Anfällen reicht von mehr als 80 Prozent bei Säuglingen bis zu weniger als 20 Prozent bei Erwachsenen. Krampfanfälle sollten unverzüglich mit IV-Diazepam behandelt werden. "Hämolyse ist umfangreich und Anämie entwickelt sich schnell". Blut sollte übertragen werden, wenn der Hämatokrit unter 20% fällt. Die Transfusion von frischem Blut ist vorzuziehen, insbesondere wenn starke Blutungen aufgrund von DIC oder Stressulzerationen auftreten.

Die Tauschtransfusion sollte begonnen werden, wenn die Parasitämie 15% übersteigt. Es kann auch bei einer Parasitämie zwischen 5 und 15 Prozent in Betracht gezogen werden, wenn andere Anzeichen einer schlechten Prognose vorliegen. Bakterielle Infektionen sind häufig und können zu Septikämie führen. Dies sollte mit geeigneten Antibiotika und hämodynamischer Korrektur behandelt werden.

Management komplizierter P. Falciparum:

Bei Resistenzen gegen die oben genannten Arzneimittel und bei schwerer und komplizierter Pf-Malaria wird Chinindihydrochlorid für 7 Tage verabreicht. Schwangere Frauen werden mit IV-Chinin in geeigneten Dosierungen behandelt. In den empfohlenen Dosierungen führt es nicht zum Abort.

Verwendung von neuen Malariamitteln durch einen zugelassenen Facharzt:

Mefloquin für resistente Pf-Fälle nur im Ringstadium (nicht nur Gametozyten) ist auf Rezept von einem qualifizierten, registrierten Facharzt auszustellen, der durch einen Laborbericht eines qualifizierten Parasitologen unterstützt wird. Artemisinin und seine Derivate sind nur in injizierbarer Form (um Missbrauch zu verhindern) nur in schweren Bereichen von resistenten Herden für schwere und komplizierte Pf-Fälle verfügbar. Eine sorgfältige Überwachung der Verteilung ist erforderlich, und auch qualifizierte und registrierte Ärzte sollten den wahllosen Einsatz dieser Arzneimittel vermeiden.

Chemoprophylaxe:

Temporäre Migranten, darunter Touristen in endemische Gebiete und schwangere Frauen, die in Gebieten mit hoher Malaria-Endemie leben, sind Kandidaten für eine Prophylaxe.

Regime:

Bereiche ohne Chloroquinresistenz:

10 mg Chloroquin / kg und wöchentlich 5 mg / kg für höchstens drei Jahre.

Chloroquin-resistente Bereiche:

Chloroquin 5 mg / kg wöchentlich mit Proguanil 1, 5 mg / kg täglich. Die Chemoprophylaxe soll eine Woche vor der Ankunft in Malaria-Endemiegebieten, für Besucher und im zweiten Trimenon für Schwangere begonnen werden. Es sollte bis einen Monat nach der Entbindung im Falle einer Schwangerschaft oder eines endemischen Gebiets fortgesetzt und mit einer radikalen Behandlung beendet werden.

Neue Ziele der Chemotherapie:

Angesichts der Fähigkeit des Parasiten, Malaria zu entwickeln, Resistenz gegen die verfügbaren Medikamente zu entwickeln, besteht die dringende Notwendigkeit, neue und wirksame Malariamittel zu entwickeln.

Einige der Medikamente, die in naher Zukunft eingeführt werden könnten, sind:

ein. WR-33063 (9 - Phenanthrenmethanol), das 80-prozentige Freiwillige mit MDR-Stämmen heilte.

b. WR-30090 (verwandt mit WR-33063), der 90% der Freiwilligen heilte.

c. Malariaproteasen, die für den Bruch und die erneute Invasion von Erythrozyten durch Merozoiten und für den Abbau von Hämoglobin durch intra-erythrozytische Trophozoiten erforderlich sind. Inhibitoren von Asparagin- und Cysteinproteasen haben synergistische Wirkungen bei der Hemmung des Wachstums kultivierter Malariaparasiten und können das effektivste chemotherapeutische Regime darstellen.

d. WR-238, 605 ist ein neues 8-Amino-Chinolin als hypnozoitozidales Medikament zehnmal aktiver als Primaquin und auch schizontizide Aktivität im Blut. Phase-I-Studien wurden bereits gestartet.

Fazit:

Es wird mehr als nur die Entwicklung neuer Malariamittel zur Bekämpfung der weltweiten Malariabekämpfung erforderlich sein. Eine mehrstufige Anstrengung, die auf Vektorkontrolle, Verhinderung der Übertragung, Früherkennung und sofortige Behandlung gerichtet ist, wäre erforderlich, um sogar eine gewisse Kontrolle zu erreichen.

Die Arzneimittelentwicklung wird jedoch immer ein wichtiger Bestandteil dieser Bemühungen zur Verringerung der Morbidität und Mortalität aufgrund dieser Krankheit sein. Medikamentenresistenz wird auch in Zukunft ein Problem sein. Es ist unwahrscheinlich, dass jemals ein ideales Malaria-Mittel ohne Widerstandsfähigkeit hergestellt wird. Der verantwortungsvolle Umgang mit neuen Medikamenten ist unerlässlich, wenn sie nicht so klinisch gefährdet werden sollen, wie es heute mit Chloroquin der Fall ist.


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