Rationaler Ansatz für das Management von diabetischer Nephropathie durch Sanjay Pandit

Dieser Artikel bietet einen Überblick über einen rationalen Ansatz zur Behandlung der diabetischen Nephropathie. Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass der Beginn und das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie durch verschiedene Eingriffe in sehr signifikantem Maße verbessert werden können, wenn sie sehr früh im Verlauf von Diabetes und Nephropathie eingesetzt werden.

Einführung:

Diabetes ist derzeit die häufigste Ursache für eine Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD) in den USA und Europa. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass Diabetiker heute länger leben und die Prävalenz von Diabetes, insbesondere Typ 2, zunimmt. Diabetische Nephropathie macht etwa ein Drittel aller Fälle von ESRD aus, etwa 20 bis 30 Prozent der Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes entwickeln Anzeichen einer Nephropathie, bei Typ-2-Diabetes tritt jedoch eine sehr kleine Fraktion zur ESRD auf.

Aufgrund der weitaus höheren Prävalenz von Typ-2-Diabetes machen diese Patienten jedoch über 50 Prozent der Diabetiker aus, die sich derzeit einer Dialyse unterziehen. Kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass der Beginn und das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie durch verschiedene Eingriffe in sehr signifikantem Maße verbessert werden können, wenn sie sehr früh im Verlauf von Diabetes und Nephropathie eingesetzt werden.

Naturgeschichte oder diabetische Nephropathie:

Der früheste Hinweis auf eine Nephropathie ist das Auftreten von niedrigen abnormalen Konzentrationen (> 30 mg / Tag oder 20 Mikrogramm / min) von Albumin im Urin, die als Mikroalbuminurie bezeichnet werden. Eine solche Situation wird als beginnende Nephropathie bezeichnet. Ohne spezifische Maßnahmen haben 80% der Patienten mit Typ-1-Diabetes und anhaltender Mikroalbuminurie eine Erhöhung der Albumin-Ausscheidungsrate (AER) um 10 - 20% pro Jahr (über einen Zeitraum von 10-15 Jahren) bis zum Jahr Stadium der offenen Nephropathie oder Frank Albuminurie (> 300 mg / 24 Stunden oder 200 mg / min).

Hypertonie manifestiert sich auch mit dem Verlauf eines solchen Fortschritts. Wenn sich eine offene Nephropathie ohne Eingriff manifestiert, fällt die GFR über einen Zeitraum von mehreren Jahren mit einer variablen Rate (2 bis 20 ml / min / Jahr). Bei Typ-1-Diabetikern entwickelt sich die offensichtliche Nephropathie innerhalb von 10 Jahren in 50% der ESRD und innerhalb von 20 Jahren in über 75%.

Ein hoher Anteil von Typ-2-Diabetikern hat bei oder unmittelbar nach der Diagnose Mikroalbuminurie und offene Nephropathie, da der asymptomatische Diabetes schon viele Jahre vor der klinischen Diagnose vorlag.

Weiterhin kann die Anwesenheit von Albuminurie bei einem Typ-2-Diabetiker weniger spezifisch sein. Nur 20 bis 40 Prozent dieser Patienten entwickeln sich zu einer offensichtlichen Nephropathie und 20 Prozent zu einer ESRD. Sobald die GFR zu sinken beginnt, sind die Fallraten erneut variabel und unterscheiden sich möglicherweise nicht wesentlich von denen mit Typ-1-Diabetes.

Das höhere Risiko, an der Erkrankung älterer Menschen mit Typ-2-Diabetes zu sterben, kann jedoch dazu führen, dass viele Menschen nicht zur ESRD gelangen. Da sich die Therapie der koronaren Herzkrankheit (CAD) immer weiter verbessert und erschwinglich wird, können mehr Patienten mit Typ-2-Diabetes lange genug überleben, um eine ESRD zu entwickeln. Die Mikroalbuminurie ist nicht nur die früheste Manifestation einer Nephropathie, sondern ist auch ein Indikator für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes.

Somit ist die Mikroalbuminurie eine Indikation für ein Screening auf Gefäßkrankheiten und aggressive Interventionen, um alle kardiovaskulären Risikofaktoren zu reduzieren (z. B. Senkung des LDL-Cholesterins, antihypertensive Therapie, Raucherentwöhnung, Übungseinrichtung usw.). Darüber hinaus gibt es erste Hinweise darauf, dass eine Senkung des Cholesterins auch die Proteinurie reduzieren kann.

Screening für Albuminurie:

Bei Typ-2-Diabetikern sollte bei der Diagnose eine routinemäßige Urinanalyse durchgeführt werden. Wenn der Urin positiv auf Protein getestet wird, ist eine quantitative Analyse hilfreich bei der Entwicklung eines Behandlungsplans. Wenn der Test auf Protein negativ ist, ist ein Test auf Mikroalbuminurie erforderlich. Mikroalbuminurie tritt selten bei Typ-1-Diabetes vor der Pubertät auf. Daher sollte das Screening bei Typ-1-Diabetikern mit der Pubertät und nach einer Krankheitsdauer von mindestens 5 Jahren beginnen. Aufgrund der Schwierigkeiten bei der genauen Datierung des Ausbruchs der Typ-2-Erkrankung in Abwesenheit einer zuvor nachgewiesenen Mikroalbuminurie sollte das Vorhandensein von Tests jährlich auf ihre Anwesenheit überprüft werden.

Aufgrund der Schwankungen bei der Ausscheidung von Harnalbumin sollten zwei dieser Proben, die innerhalb eines Zeitraums von 3 bis 6 Monaten entnommen wurden, anormal sein, bevor sie in Betracht ziehen, dass ein Patient eine dieser diagnostischen Schwellenwerte überschritten hat. Bewegung innerhalb von 24 Stunden, Infektionen, Fieber, Herzinsuffizienz und ausgeprägte Hypertonie können die Albuminausscheidung im Urin gegenüber den Ausgangswerten erhöhen.

Das Screening auf Mikroalbuminurie kann mit drei Methoden durchgeführt werden:

(1) Messung des Verhältnisses von Albumin zu Kreatinin in einer Stichprobenprobe

(2) eine 24-Stunden-Sammlung, die die gleichzeitige Messung der Kreatinin-Clearance ermöglicht, und

(3) Eine zeitlich festgelegte Sammlung (z. B. 4 Stunden oder über Nacht).

Die erste Methode ist am patientenfreundlichsten und liefert im Allgemeinen genaue Informationen. Die erste entleerte Morgenabholung wird wegen der bekannten täglichen Variation der Ausscheidung von Albumin bevorzugt. Zum Nachweis von Mikroalbuminurie ist ein spezifischer Test erforderlich (Tabelle 1). Kurzfristige Hyperglykämie, Bewegung, Harnwegsinfektionen, mittelschwere bis schwere Hypertonie, Herzversagen und eine akute fieberhafte Erkrankung können eine vorübergehende Erhöhung der Ausscheidung von Albumin im Harn bewirken.

Wenn keine Assays für Mikroalbumin verfügbar sind, kann ein Screening mit Tabletten oder Peilstäbchen verwendet werden (Sensitivität von 95% und Spezifität von 93%). Alle positiven Tests mit Reagenzstreifen oder Tabletten sollten durch spezifische Methoden bestätigt werden. Es gibt auch eine ausgeprägte Variabilität bei der Albuminausscheidung von Tag zu Tag. Daher sollten mindestens zwei Sammlungen in einem Zeitraum von 3 bis 6 Monaten erhöhte Werte aufweisen, bevor ein Patient als Mikroalbuminurie bezeichnet wird.

Die Rolle des jährlichen Urin-Teststests nach Diagnose einer Mikroalbuminurie und der Einführung einer Angiotensin-Converting-Enzymtherapie (ACE) -Hemmer-Therapie und der Blutdruckkontrolle ist unklar. Die meisten Experten empfehlen eine fortgesetzte Überwachung, um das Ansprechen auf die Therapie und das Fortschreiten der Krankheit zu bewerten.

Wirkung der glykämischen Kontrolle:

Das DCCT, das UKPDS, die Stockholm Interventions-Studie und die Kumamoto-Studie haben zweifelsfrei gezeigt, dass eine intensive diabetische Therapie das Risiko von Mikroalbuminurie und offenkundiger Nephropathie bei Patienten mit Diabetes erheblich reduzieren kann. Die glykämischen Kontrollempfehlungen für alle Patienten mit Diabetes (Tabelle 2) gemäß den ADA-Richtlinien sollten befolgt werden.

Hypertonie-Kontrolle:

Bei Typ-1-Diabetes wird Hypertonie durch eine zugrunde liegende diabetische Nephropathie verursacht und manifestiert sich typischerweise zusammen mit einer Mikroalbuminurie. Bei Typ-2-Diabetes tritt bei etwa einem Drittel der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose von Diabetes Hypertonie auf. Die Koexistenz von Glukose-Intoleranz, Bluthochdruck, Dyslipidämie, zentraler Fettleibigkeit und Anfälligkeit für Herz-Kreislauf-Erkrankungen legt einen gemeinsamen zugrundeliegenden Mechanismus wie Insulinresistenz nahe. Dieser Komplex wird oft als Syndrom X oder Insulinresistenz-Syndrom bezeichnet.

Hypertonie bei Typ-2-Diabetes kann auch auf sekundäre Ursachen wie Nierengefäßerkrankungen zurückzuführen sein. Die isolierte systolische Hypertonie wird auf den Verlust der elastischen Nachgiebigkeit großer Gefäße zurückgeführt. Im Allgemeinen ist Hypertonie bei beiden Typen mit einem erweiterten Plasmavolumen, einem erhöhten peripheren Gefäßwiderstand und einer geringen Reninaktivität verbunden.

Sowohl der systolische als auch der diastolische Bluthochdruck beschleunigen das Fortschreiten der Nephropathie deutlich, und ein aggressives antihypertensives Management senkt die GFR-Rate erheblich. Eine geeignete antihypertensive Intervention kann die mittlere Lebenserwartung bei einer Typ-1-Diabeteserkrankung signifikant erhöhen, wobei die Mortalität von 94 auf 45 Prozent und der Bedarf an Dialyse und Transplantation von 73 auf 31 Prozent reduziert wird, 16 Jahre nach der Entwicklung einer offenen Nephropathie.

Gemäß den Empfehlungen der ADA ist es das Ziel der Behandlung für nicht schwangere Diabetiker, die älter als 18 Jahre sind, den BP auf unter 130 mm Hg systolisch und 85 mm Hg diastolisch zu senken. Bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie besteht das erste Ziel der Behandlung darin, den systolischen Druck bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 180 auf unter 160 zu senken und bei Patienten mit einem systolischen Druck von 160-179 mmHg um 20 mmHg. Nachdem diese Ziele erreicht sind, wird eine weitere Absenkung angezeigt.

Ein Hauptaspekt der Erstbehandlung sollte die Änderung des Lebensstils sein (Gewichtsabnahme, Verringerung des Salz- und Alkoholkonsums und regelmäßige Übungen). Bei Patienten mit zugrunde liegender Nephropathie ist die Behandlung mit ACE-Hemmern auch im Rahmen der Anfangstherapie angezeigt (siehe unten). Wenn nach 4-6 Wochen keine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht wird, ist eine zusätzliche Behandlung angezeigt. Im Allgemeinen können diese Medikamente schrittweise zugegeben werden, und ihre individuelle Verwendung kann von anderen Faktoren wie Flüssigkeitsüberlastung und Gefäßerkrankungen abhängen.

Verwendung von Antihypertensiva:

Die positive Reaktion auf eine blutdrucksenkende Behandlung in Verbindung mit dem Konzept, dass die Nierenfunktion unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie häufig fortschreitend verschlechtert wird, hat zu der Annahme geführt, dass hämodynamische Faktoren für die Verringerung der GFR kritisch sein können. In dieser Hypothese verursachen Schäden an den Glomeruli Änderungen in der Mikrozirkulation, die zu einer Hyperfiltration in den verbleibenden Glomeruli mit erhöhtem intraglomerulärem Druck und erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Angiotensin II führen. Einzelne Nephron-Hyperfiltration mit intraglomerulärer Hypertonie ist selbst schädlich.

Viele Studien haben gezeigt, dass ACE-Hemmer bei hypertensiven Patienten mit Typ-1-Diabetes die Albuminurie und die Progressionsrate der Nierenerkrankung stärker als alle anderen blutdrucksenkenden Mittel reduzieren können, die den Blutdruck um einen vergleichbaren Betrag senken. Andere Studien haben gezeigt, dass es von Vorteil ist, das Fortschreiten der Mikroalbuminurie bei einer normotensiven Typ-1-Diabetes und einem normotensiven oder hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes zu reduzieren.

Die Anwendung von ACE-Hemmern kann die Hyperkaliämie bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz und / oder hyporeninämischem Hypoaldosteronismus verschlimmern. Bei älteren Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose und bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung ohne Nierenarterienstenose können ACE-Hemmer einen schnellen Rückgang der Nierenfunktion verursachen. Husten kann auch als Nebeneffekt auftreten. Diese Wirkstoffklasse ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte daher bei Frauen mit Kinderkrankheiten mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund eines hohen Anteils von Patienten, die von der Mikroalbuminurie zur offenkundigen Nephropathie und anschließend zur ESRD fortschreiten, wird die Verwendung von ACE-Hemmern für alle Typ 1-Patienten mit Mikroalbuminurie empfohlen, auch wenn dies normotens ist. Aufgrund der variablen Progressionsrate von Mikroalbuminurie zu offenkundiger Nephropathie und ESRD bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die Verwendung von ACE-Hemmern bei normotensiven Typ-2-Diabetikern jedoch weniger gut belegt.

Wenn ein solcher Patient eine Progression der Albuminurie zeigt oder eine Hypertonie entwickelt, sind ACE-Hemmer eindeutig indiziert. Die Wirkung von ACE-Hemmern scheint ein Klasseneffekt zu sein, daher kann die Auswahl des Mittels von Kosten- und Compliance-Problemen abhängen. In der kürzlich durchgeführten UKPDS-Studie wurden eine blutdrucksenkende Behandlung mit einem ACE-Hemmstoff mit der von B-Blockern verglichen.

Beide Medikamente waren gleichermaßen wirksam bei der Senkung des Blutdrucks und es gab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Mikroalbuminurie oder Proteinurie. Aufgrund der geringen Prävalenz der Nephropathie in der untersuchten Bevölkerung ist es jedoch unklar, ob ausreichend Ereignisse vorhanden waren, um einen protektiven Effekt eines der beiden Arzneimittel auf das Fortschreiten der Nephropathie zu beobachten.

Einige Studien haben gezeigt, dass Benzothiazepin- und Phenylalkylaminklassen von Kalziumkanalblockern den Albuminurie-Spiegel senken können, jedoch haben bisher keine Studien gezeigt, dass die GFR-Rate bei ihrer Verwendung abnimmt. Die neuen Angiotensin-II-Rezeptorblocker wie Losartan werden am Menschen im Hinblick auf die Nierenschutzwirkung untersucht.

Proteinbeschränkung:

Tierstudien haben gezeigt, dass die Einschränkung des Nahrungsproteins auch die Hyperfiltration und den intraglomerulären Druck verringert und die Progression verschiedener Modelle von Nierenerkrankungen, einschließlich der diabetischen Glomerulopathie, verzögert. Berichte aus Studien an Menschen mit diabetischer Nephropathie haben keinen eindeutigen Nutzen der Proteinrestriktion gezeigt. Zu diesem Zeitpunkt besteht ein allgemeiner Konsens darin, bei Patienten mit offener Nephropathie eine Proteinzufuhr von etwa 0, 8 g / kg / Tag (oder 10% der täglichen Kalorienzufuhr) vorzuschreiben. Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass die GFR abzufallen beginnt, Eine weitere Einschränkung auf 0, 6 g / kg kann sich als nützlich erweisen, um den Rückgang der GFR bei ausgewählten Patienten zu verlangsamen.

Andererseits kann bei einigen Personen ein Mangel an Nährstoffen auftreten, der mit Muskelschwäche einhergehen kann. Pläne mit Proteinbeschränkung sollten von einem Ernährungsberater entworfen werden, der mit allen Komponenten der diätetischen Behandlung von Diabetes vertraut ist.

Andere Aspekte der Behandlung:

Andere Standardmodalitäten für die Behandlung progressiver Nierenerkrankungen und ihrer Komplikationen (z. B. Osteodystrophie) müssen ebenfalls verwendet werden, wenn dies angezeigt ist, wie Natrium- und Phosphatrestriktion und die Verwendung von Phosphatbindern. Wenn die GFR deutlich sinkt, ist eine Überweisung an einen in der Betreuung solcher Patienten erfahrenen Arzt angezeigt. Radiokontrastmittel sind insbesondere bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nephrotoxisch. Azotemiepatienten sollten vor dem Eingriff, das einen Kontrast erfordert, der nicht vermieden werden kann, sorgfältig hydratisiert werden.

Schlussfolgerungen:

Das jährliche Screening auf Mikroalbuminurie ermöglicht es, Patienten mit Nephropathie zu einem sehr frühen Zeitpunkt zu identifizieren. Durch die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, die aggressive antihypertensive Behandlung und die Verwendung von ACE-Hemmern wird die Progression der Nephropathie verlangsamt. Darüber hinaus können Proteinrestriktion und andere Behandlungsmodalitäten wie Phosphatsenkung Vorteile bei ausgewählten Patienten haben.