Molekulare Ansätze zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA)

Molekulare Ansätze zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis durch Ashok Kumar!

Lesen Sie diesen Artikel, um mehr über die molekularen Ansätze zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) zu erfahren.

Einführung:

Die meisten der gegenwärtigen Behandlungen für rheumatoide Arthritis (RA) basieren auf empirischen Beobachtungen, wobei deren Wirkmechanismen nur wenig verstanden werden. RA wurde traditionell mit entzündungshemmenden Medikamenten (steroidal und nicht-steroidal) und krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt. Während Erstere nur Entzündungen unterdrücken, wirken Letztere auf einer proximalen Stufe und steuern so einen grundlegenderen Punkt in der Pathogenese. Entzündungshemmende Mittel können keine knöchernen Erosionen verhindern. DMARDs werden jedoch langsamer, wenn nicht sogar ganz verhindert.

Aufgrund der Langsamkeit der Wirkung von DMARDs werden entzündungshemmende Mittel zusammen verschrieben, um die Symptome sofort zu lindern. Da die (teilweise oder vollständige) Remission nach dem Absetzen der Medikamente nicht anhält, müssen die Medikamente über Jahre hinweg fortgeführt werden, so dass die Patienten langfristig dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen ausgesetzt sind. Obwohl die Ätiologie der RA derzeit nicht bekannt ist, wurde der pathogene Prozess bis zu einem gewissen Grad verstanden. Es kann möglich sein, den laufenden destruktiven Prozess aufzuhalten, indem ein Block in einem entscheidenden Schritt ausgelöst wird.

Mit dem Fortschritt auf dem Gebiet der molekularen Medizin sind die Aussichten, molekulare Ansätze für das Management von RA erfolgreich einzusetzen, real geworden. Dies hat der Behandlung dieser lähmenden Krankheit eine neue Dimension hinzugefügt, die über mehrere Jahrzehnte einen langanhaltenden Abstieg durchläuft.

Oft ist ein Stadium erreicht, in dem der Patient die Hoffnung zu verlieren beginnt, weil der Arzt sein therapeutisches Armamentarium bereits erschöpft hat und die Krankheit keine Anzeichen von Erleichterung zeigt. In diesem Zusammenhang gewinnen molekulare Ansätze an Bedeutung. Es ist tatsächlich eine völlig neue Modalität, die zahlreiche Optionen bietet.

In der Tat ist jede neue Therapie, die die Erkrankung modifiziert / kontrolliert, für RA hilfreich, da alle bisher verfügbaren DMARDs eine begrenzte Wirkungsdauer gezeigt haben. Die folgende Übersicht fasst die in diesem Bereich erzielten Fortschritte zusammen.

Molekulare Ansätze:

Grundsätzlich handelt es sich bei den vier therapeutischen Zielen um Cellular, Cytokine, Adhäsionsmoleküle und mögliche Antigene.

Zelluläre Ziele:

Beträchtliche Beweise sprechen für die Ansicht, dass T-Zellen, insbesondere CD4 +, eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von RA spielen. So wurden Thoraxgangdrainage, totale lymphoide Bestrahlung und Cyclosporin als nützliche therapeutische Ansätze eingesetzt. In RA wurden verschiedene biologische Agenzien gegen T-Zellen versucht. Monoklonaler Anti-CD4-Antikörper (cM-T412) erzeugte bei Patienten mit RA einen verlängerten Verbrauch von CD4-Zellen. Klinische Studien zeigten jedoch keinen klinischen Nutzen von cM-T412 im Vergleich zu Placebo.

Campath-Antigen (CD52) ist auf allen Lymphozyten und einigen Monozyten vorhanden. Die Funktion des CD52-Antigens ist nicht bekannt. Humanisiertes Anti-CD52 aus der Maus wurde in einer unkontrollierten klinischen Studie an Patienten mit RA angewendet. Trotz längerer Abnahme der CD4-Zellen wurde kein signifikanter Nutzen beobachtet. In ähnlicher Weise produzierten Anti-CD7-Antikörper und Anti-CD5-Ricin-Toxin-Konjugat nur Lymphopenie, jedoch keinen klinischen Nutzen.

In Anbetracht der obigen enttäuschenden Ergebnisse wurden spezifischere Strategien (gerichtet auf aktivierte T-Zellen) in Betracht gezogen. Aktivierte T-Zellen exprimieren den IL-2-Rezeptor (CD25), der auf ruhenden T-Zellen nicht exprimiert wird. Kleine klinische Studien mit RA-Patienten unter Verwendung von Anti-CD25 zeigten einen bescheidenen klinischen Nutzen, es wurden jedoch keine kontrollierten Studien durchgeführt.

Gentechnisch hergestelltes Diphtherie-Toxin-IL-2-Fusionsprotein ('DAB-486 IL-2') wurde in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie an RA-Patienten verwendet, und es wurde ein mäßiger klinischer Nutzen gezeigt. Nebenwirkungen waren Übelkeit, Fieber und erhöhte Transaminasen.

Noch spezifischere Ansätze umfassen die Impfung unter Verwendung von autoreaktiven T-Zellen / TCR-Peptiden. Dies ist eine erfolgreiche Strategie in Tiermodellen, aber klinische Studien sind immer noch knapp und nicht schlüssig. Es wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-II-Studie mit dem therapeutischen Impfstoff IR501 durchgeführt, der aus einer Kombination von 3 Peptiden besteht, die von TCRs (Vbeta3, Vbetal4 und Vbetal 17) in der IFA abgeleitet sind.

Insgesamt 99 Patienten mit aktiver RA erhielten zur Kontrolle entweder 90 µg (n = 31) oder 300 µg (n = 35) IR501 oder nur IFA (n = 33). Die Studienmedikation und das Placebo wurden in den Wochen 0, 4, 8 und 20 als einzelne intramuskuläre Injektion (1 ml) verabreicht. Die Behandlung mit IR501 war sicher und gut verträglich.

Alle Patienten, die an der 90-µg-Dosierungsgruppe teilnahmen, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Kontrollpatienten zum Zeitpunkt von 20 Wochen nach der dritten Injektion. Trends in Richtung Verbesserung wurden sowohl in der 90 ug als auch in der 300 ug Dosisgruppe in Woche 24 nach der vierten Injektion gezeigt. Ein anderer Ansatz, der auf krankheitsbezogene Antigen-präsentierende Zellen abzielt, wurde erfolgreich bei Versuchstieren verwendet. Die Ergebnisse der klinischen Studien werden erwartet.

Zytokin-Ziele:

Das Th1 / Th2-Paradigma:

Es ist mittlerweile bekannt, dass RA eine Erkrankung mit "Th1-Dominanz" ist. Mit anderen Worten, die pro-inflammatorischen Zytokine, die von Typ-1-T-Helferzellen sekretiert werden, dominieren in ihrer Pathogenese. Diese Cytokine umfassen TNF-α, IL-1β, Interferon-y und IL-12. Es wurde auch gezeigt, dass dieselben Cytokine eine aktive Rolle bei der akuten Abstoßung von Allotransplantaten und bei reaktiver Arthritis spielen. Andererseits neigen Th2-Cytokine (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 und IL-13) dazu, bei SLE, Sklerodermie und chronischer GVHD zu dominieren. Die Th1- und Th2-Cytokine sind funktionell antagonistisch (13).

Es ist daher logisch, dass der Behandlungsansatz für RA darauf abzielen sollte, die Th1-Cytokine spezifisch zu antagonisieren oder die Th2-Cytokine zu verstärken. Obwohl dieser Ansatz derzeit etwas futuristisch erscheinen mag, liegen bereits Beweise für die Wirksamkeit von auf diesem Paradigma basierenden Therapien vor.

Th1 Down-Regulierung als praktischer Ansatz:

Synoviale Makrophagen sezernieren IL-1β und TNFα, die wichtigsten proinflammatorischen Zytokine, die an der Pathogenese von RA beteiligt sind. Diese Zytokine stimulieren die synoviale Proliferation und die Synthese von Kollagenase. Dies führt zum Abbau von Knorpel, zur Resorption von Knochen und zur Hemmung der Proteoglycansynthese. Es gibt eine verstärkte Expression zellulärer Adhäsionsmoleküle, die eine Verstärkung des Entzündungsprozesses bewirken. Die TNF-α-Sekretion stimuliert die Freisetzung von IL-1β-, IL-6- und Arachidonsäure-Metaboliten.

Es wurde gezeigt, dass die Spiegel von IL-1 & bgr; und seiner mRNA in der Synovium- und Synovialflüssigkeit von Patienten mit RA signifikant erhöht sind. Die Makrophagen am Knorpel-Pannus-Übergang setzen vermehrt IL-1β frei.

Um die Effektorfunktionen dieser Cytokine in vivo herunterzuregulieren oder zu hemmen, wurden vier allgemeine Ansätze verwendet:

Lösliche Rezeptoren:

Lösliche Rezeptoren sind in der Lage, freie, zirkulierende Cytokine zu binden und somit zu verhindern, dass sie an die Zelloberflächenrezeptoren binden. Obwohl ihnen die Transmembran- und intracytoplasmatischen Domänen fehlen, ist ihre Bindungsaffinität mit der von membrangebundenen Rezeptoren vergleichbar. Diese Moleküle müssen jedoch lange Zeit im Kreislauf bleiben, um wirksam zu sein. Um dieses Ziel zu erreichen, besteht ein Ansatz darin, das Rezeptormolekül mit dem Fc-Anteil von menschlichem IgG zu fusionieren.

Antikörper:

Ein anderer Ansatz ist die Verwendung von Anti-Cytokin-Antikörpern. Die Affinität dieser Antikörper für das Ziel-Cytokin sollte größer sein als die der Zelloberflächenrezeptoren.

Zelloberflächenrezeptorantagonisten:

Hierbei handelt es sich um biologisch inaktive Proteine, die durch rekombinante Technologie hergestellt werden und mit dem Cytokin um die Bindung an den Membranrezeptor auf der Zelloberfläche konkurrieren. Große Dosen sind erforderlich, da sich dieser Ansatz als ineffizient erwiesen hat.

Up-Regulation von inhibitorischen Cytokinen:

Da Produkte von Th2-Zellen Th1-Funktionen negativ regulieren, können diese für die Behandlung von RA-Thus nützlich eingesetzt werden. Sowohl IL-4 als auch IL-10 unterdrücken die Th1-Antworten. IL-10 kann auch die Expression des IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra) erhöhen.

Ergebnisse klinischer Studien:

TNF-α-Blocker:

Etanercept:

Etanercept (Enbrel) ist ein löslicher TNF-a-Rezeptor II (p75), der genetisch mit dem Fc-Anteil von menschlichem IgG fusioniert ist und TNF-alpha bindet und eine längere Halbwertzeit als der native lösliche Rezeptor besitzt. Es wurde von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer RA, die auf mindestens eine DMARD unzureichend reagiert, zugelassen.

Wirksamkeit von Etanercept:

Die folgenden Studien haben die Wirksamkeit von Etanercept bei RA bestätigt:

1. In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde Etanercept (0, 25, 2 oder 16 mg / m 2 ) drei Monate lang zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Gruppe der Patienten, die 16 mg / m 2 erhielten, zeigte eine ACR-20-Ansprechrate (American College of Rheumatology 20 Prozent) von 75 Prozent gegenüber 14 Prozent für Placebo (P <0, 001). Der Nutzen verschwand jedoch schnell nach Absetzen der Behandlung .

2. In einer anderen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 234 Patienten mit aktiver RA, die ein unzureichendes Ansprechen auf DMARDs zeigten, randomisiert zweimal wöchentlich subkutane Etanercept-Injektionen von 10 oder 25 mg oder Placebo.

Nach sechs Monaten reduzierte Etanercept mit Hilfe der ACR-20-Kriterien die Krankheitsaktivität in der mit 25 mg behandelten Gruppe signifikant (59% gegenüber 11% für Placebo, p <0, 001). Die entsprechenden Zahlen für eine ACR-50-Reaktion waren 40 Prozent versus 5% für Placebo (P <0, 001).

3. Eine weitere Studie wurde durchgeführt, um zu sehen, ob die Zugabe einer Etanercept-Therapie Patienten, die nur teilweise auf die Methotrexat-Therapie ansprechen, zusätzlichen Nutzen bringen würde. Neunundachtzig Patienten wurden randomisiert und erhielten zweimal wöchentlich Etanercept 25 mg oder Placebo subkutan, während sie weiterhin Methotrexat erhielten.

Nach 24 Wochen hatten Patienten, die Etanercept plus Methotrexat erhielten, signifikant bessere Ergebnisse bei allen Messungen der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Patienten, die Placebo + Methotrexat erhielten. Eine ACR-20-Reaktion wurde von 71 Prozent im Vergleich zu 27 Prozent für Placebo erreicht, während die ACR-50-Antwort von 39 Prozent im Vergleich zu 3 Prozent für Placebo erreicht wurde.

Die häufigste Nebenwirkung von Etanercept ist eine leichte bis mäßige Reaktion an der Injektionsstelle. Dies ist bei 37 Prozent der Patienten im Allgemeinen im ersten Monat der Behandlung zu beobachten. Eine praktische Lösung ist das Drehen der Injektionsstelle.

Es gibt ungefähr 3% Inzidenz von schweren Infektionen und 15% Inzidenz der Entwicklung von Anti-ds-DNA-Antikörpern. Bis zu sechs Todesfälle wurden bei 25.000 Patienten auf schwere Infektionen zurückgeführt, die durch die Anwendung von Etanercept verursacht wurden.

Es wurden keine Fälle von SLE oder lymphoproliferativen Erkrankungen berichtet. Die genaue Position dieses Mittels bei der Behandlung von RA wird noch untersucht. Etanercept ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert. Es sollte auch bei aktiver Infektion vermieden werden. Lenercept, ein Fusionsprotein, das auf den löslichen p55-Rezeptor von TNF abzielt, wurde ebenfalls bei Patienten mit RA untersucht, brachte jedoch keine klinisch bedeutsame Verbesserung hervor.

Infliximab:

Dieser chimäre (human / murine) monoklonale IgG1-Antikörper (mAb) gegen TNFα (cA2 oder Infliximab) erwies sich in zwei verschiedenen Studien als wirksam. Eine kürzlich durchgeführte große Studie hat diesen Wirkstoff jedoch als wirklich wirksam erwiesen und die Zulassung der US-amerikanischen FDA für die klinische Anwendung bei RA erhalten.

In dieser Studie wurden 428 Patienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, in eine von fünf Gruppen randomisiert: Infliximab mit 3 mg / kg, verabreicht entweder jeden Monat oder jeden zweiten Monat, Infliximab mit 10 mg / kg, ebenfalls jeden Monat oder jeden zweiten Monat oder Placebo . Alle Patienten, die eine aktive Therapie erhielten, erhielten nach null, zwei und sechs Wochen Infliximab.

Nach 30 Wochen wurde eine minimale ACR 20-Antwort bei 50, 60 bzw. 20 Prozent der Gruppen mit niedriger Dosis, hoher Dosis und Placebo beobachtet. ACR 50-Reaktionen wurden in 25 bis 30% bzw. 5% der mit Infliximab behandelten und Placebo-Gruppen beobachtet. Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen der hohen und der niedrigen Dosis sowie den monatlichen und allen anderen Monatsregimen.

Nebenwirkungen:

Im Vergleich zu der Placebo + Methotrexat-Gruppe in der obigen Studie erlebte die Infliximab + Methotrexat-Gruppe mehr Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Durchfall, Hautausschlag, Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Infektion der oberen Atemwege und Harnwege (32% gegenüber 21%).

Zwei Patienten entwickelten schwere Infektionen 9 und 15 Wochen nach der Behandlung mit mAb. Anti-doppelsträngige DNA-Antikörper traten bei 7 Patienten (8%) auf; Ein Patient entwickelte klinische Manifestationen eines systemischen Lupus erythematodes.

Insgesamt wurden drei Fälle von SLE und sechs Fälle von lymphoproliferativen Erkrankungen nach Behandlung mit diesem Wirkstoff bei Patienten mit Morbus Crohn und RA beschrieben. Im Hinblick auf das Auftreten von Lymphomen konnte der Beitrag anderer Faktoren wie Zytostatika, Grunderkrankungen usw. nicht ausgeschlossen werden.

Da der Körper den murinen Teil des chimären Moleküls als fremd erkennt, wird eine Immunantwort aufgebaut. Diese Reaktion auf Antikörper gegen den chimären Molekülmolekül (HACA) wird bei 40 Prozent der Patienten nachgewiesen, wenn Infliximab allein verwendet wird. Es ist nicht bekannt, ob es die klinische Wirksamkeit verringert.

In dem Bestreben, die HACA-Reaktionen zu reduzieren und möglicherweise die Dauer des klinischen Nutzens zu verlängern, wurde Infliximab in Dosierungen von 1, 3 und 10 mg / kg in Kombination mit niedriger Dosis (7, 5 mg / Woche) Methotrexat (MTX) verabreicht. Obwohl die MTX-Verabreichung anscheinend nur einen geringen Einfluss auf die maximale klinische Reaktion hatte, verlängerte sie in den meisten Fällen die Dauer der Reaktionen.

Die Entwicklung einer HACA-Reaktion war umgekehrt proportional zur verabreichten Dosis: 53 Prozent der Patienten, die 1 mg / kg erhielten, entwickelten Antikörper, verglichen mit 21 Prozent der Patienten, die 3 mg / kg erhielten, und sieben Prozent der Patienten, die 10 mg / kg erhielten. Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat reduzierte die Antworten in diesen drei Behandlungsgruppen auf 15, 7 bzw. 0 Prozent.

D2E7:

Dies ist ein vollständig humaner rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen IgG1-anti-TNFa.

Nachfolgend die Ergebnisse klinischer Studien:

In einer vierwöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie; Einzelne intravenöse Infusionen von 0, 5 bis 10 mg / kg wurden 120 Patienten mit refraktärer RA verabreicht. Bei Verwendung eines Disease Activity Score (DAS) wurde eine Verbesserung bei 78 Prozent der Patienten erzielt, die 10 mg / kg D2E7 erhielten, verglichen mit 19 Prozent der Patienten, die Placebo-Infusionen erhielten. Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen.

Open-Label-Studien mit repetitiven intravenösen Infusionen in Intervallen von etwa 2, 5 Wochen zeigten die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit. Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur wöchentlichen subkutanen Verabreichung von D2E7 (0, 5 mg / kg) bei 24 Patienten mit RA zeigte ebenfalls eine Verbesserung. Unter Verwendung der ACR-20-Kriterien wurde in der aktiven Behandlungsgruppe eine Ansprechrate von 67 Prozent nach 12 Wochen im Vergleich zu einer Placebo-Reaktion von 18 Prozent nach 3 Wochen beobachtet.

Interleukin-1-Rezeptorantagonist:

Die Agonistenwirkungen von IL-1 werden teilweise durch einen natürlich vorkommenden IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra) reguliert. Es bindet den Zelloberflächen-IL-1-Rezeptor mit großer Affinität, aber es fehlt ihm an Rezeptoraktivierungsaktivität. IL-1ra wird hauptsächlich von Monozyten und Gewebemakrophagen freigesetzt. Interleukin 1-ra hemmt die Prostaglandinproduktion durch Synovialzellen und Chondrozyten und die Matrix-Metalloproteinase-Produktion durch aktivierte Synovialzellen und Gelenkchondrozyten.

Die Wirksamkeit von IL-1ra bei RA wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 24-Wochen-Multicenter-Studie mit 472 Patienten mit aktiver RA untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine von vier Behandlungen: IL-1ra in einer Dosis von 30, 75 oder 150 mg / Tag (subkutan verabreicht) oder Placebo.

Die ACR-20-Kriterien ergaben eine signifikante Verbesserung in der Hochdosisgruppe (43 gegenüber 27 Prozent für Placebo). Nach 24 Wochen gab es eine signifikante Verlangsamung der radiographischen Progression bei aktiver Behandlung, wie durch serielle Larsen-Scores bestimmt.

Vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, was zu einer Entzugsrate von fünf Prozent in der Hochdosisgruppe führte. Schwere Infektionen entwickelten sich bei fünf Patienten in der Hochdosisgruppe im Vergleich zu einer Person, der ein Placebo verabreicht wurde.

In dem Mausmodell für Kollagen-induzierte Arthritis wurde der Beginn der Erkrankung durch Transfektion der Kniesynoviumfibroblasten mit dem IL-1ra-Gen aufgehoben. Eine Gentherapie unter Verwendung von retroviralen Konstrukten, die für humanes IL-1ra kodieren, ist bei Patienten mit RA im Gange.

Ein solcher Ansatz beinhaltet die Entfernung von Synovium aus dem Gelenk eines Patienten, der auf den vollständigen Gelenkersatz wartet, ihn mit dem IL-1ra-Gen transfiziert und zum Zeitpunkt des Gelenkersatzes erneut implantiert. Bei drei Patienten wurde das Verfahren gut vertragen und die Expression des Transgens dokumentiert. Weitere Studien sind derzeit in Arbeit.

IL-6-Antagonisten:

Erhöhte Synovialflüssigkeitspegel korrelieren mit der Krankheitsaktivität bei RA. Die Zirkulationsspiegel von IL-6, jedoch nicht von TNFα oder IL-1β, sind bei Kindern mit systemischer juveniler RA erhöht. Ein Anti-IL-6-mAb von Mäusen wurde Patienten mit RA in einer offenen Studie der Phase 1 mit klinischem Nutzen verabreicht.

Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung dieser Antikörper zur Bildung von Immunkomplexen führen kann, die die Halbwertszeit des Cytokins deutlich erhöhen. Diese Beobachtung kann die Verwendung dieses Ansatzes klinisch einschränken.

Inhibitorische Cytokine:

Interleukin-4:

In einigen Tiermodellen der Autoimmunität hat die Verabreichung von lL-4, einem inhibierenden Cytokin, die klinische Erkrankung verbessert. In einer kürzlich durchgeführten Studie war die Produktion von proinflammatorischen Cytokinen (TNFα und IL-1β) und PGE2 durch RA-Synovial-Explantate bei Transfektion mit IL-4-exprimierendem Adenovirus deutlich reduziert. Vorläufige Studien am Menschen mit RA haben jedoch keinen signifikanten klinischen Nutzen gezeigt. Weitere Studien sind in Arbeit.

Interleukin-10:

IL-10 ist ein endogener Inhibitor im Gewebe von Patienten mit RA. Die IL-10-Spiegel sind in Serum- und Synovialflüssigkeiten von ILA-Patienten erhöht, und die Expression von IL-10-mRNA ist in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes und in den Synovialflüssigkeitszellen von RA-Patienten erhöht.

Die Zugabe von neutralisierenden monoklonalen Antikörpern zu IL-10 in RA-Zellkulturen führte zu erhöhten Interferon-, TNFa-, IL-1b- und GM-CSF-Spiegeln. Bei Patienten mit RA wurde eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studie mit täglich subkutan verabreichtem rekombinantem humanem IL-10 begonnen.

Tendenzen zur Verbesserung wurden vor allem bei der Dosis von 5 µg% / kg beobachtet. Zu den unerwünschten Ereignissen gehörten eine leichte reversible dosisabhängige Thrombozytopenie und Anämie. Weitere Studien, einschließlich der Kombination von IL-10 mit MTX, sind geplant.

Cytokin-Manipulation und Autoimmunität:

Es hat sich gezeigt, dass die Manipulation des Zytokinnetzwerks eines Körpers unter Verwendung molekularer Ansätze mit Autoimmunphänomenen assoziiert ist.

Die Beispiele umfassen Folgendes:

1. Über 15% der Patienten, die mit TNF-α-Antagonisten behandelt wurden (lösliche Rezeptoren und monoklonale Antikörper), wurde über die Entwicklung von Anti-DNA-Antikörpern berichtet. Bislang ist die Anzahl der Fälle von behandlungsbedingtem SLE gering geblieben, und die Autoantikörper bleiben nach Absetzen der Therapie nicht bestehen.

2. Die Verabreichung von IFN-y ist mit der Entwicklung von antinukleären Antikörpern bei Patienten mit RA sowie der Induktion oder Verschlimmerung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei Patienten mit RA und myeloproliferativen Erkrankungen verbunden.

3. Nach der Behandlung mit IFN-α wurde bei Patienten mit Malignität oder chronischer Hepatitis-C-Infektion eine erhöhte Inzidenz von Thyroiditis, RA und SLE berichtet.

Haftmoleküle:

Die auf Endothelzellen exprimierten Zelladhäsionsmoleküle bestimmen die Emigration von Leukozyten aus dem intravaskulären Kompartiment aufgrund ihrer Fähigkeit, ihre auf der Oberfläche von Leukozyten vorhandenen Liganden zu binden.

In Bezug auf die T-Zellen gibt es Hinweise darauf, dass die Wechselwirkung zwischen dem Leukozytenfunktionsantigen-1 (LFA-1) und dem interzellulären Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) jeweils eine Rolle spielt. Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen der hohen und der niedrigen Dosis sowie den monatlichen und allen anderen Monatsregimen.

Nebenwirkungen:

Im Vergleich zu der Placebo + Methotrexat-Gruppe in der obigen Studie erlebte die Infliximab + Methotrexat-Gruppe mehr Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Durchfall, Hautausschlag, Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Infektion der oberen Atemwege und Harnwege (32% gegenüber 21%). 33. Zwei Patienten entwickelten schwere Infektionen 9 und 15 Wochen nach der Behandlung mit mAb.

Anti-doppelsträngige DNA-Antikörper traten bei 7 Patienten (8%) auf; Ein Patient entwickelte klinische Manifestationen eines systemischen Lupus erythematodes. Insgesamt wurden drei Fälle von SLE und sechs Fälle von lymphoproliferativen Erkrankungen nach Behandlung mit diesem Wirkstoff bei Patienten mit Morbus Crohn und RA.34-36 beschrieben. In Bezug auf das Auftreten von Lymphomen ist der Beitrag anderer Faktoren, wie z. Grunderkrankung etc. konnte nicht ausgeschlossen werden.

Da der Körper den murinen Teil des chimären Moleküls als fremd erkennt, wird eine Immunantwort aufgebaut. Diese Reaktion auf Antikörper gegen den chimären Molekülmolekül (HACA) wird bei 40 Prozent der Patienten nachgewiesen, wenn Infliximab allein verwendet wird.

Es ist nicht bekannt, ob es die klinische Wirksamkeit verringert. In dem Bestreben, die HACA-Antworten zu reduzieren und möglicherweise die Dauer des klinischen Nutzens zu verlängern, wurde Infliximab in Dosierungen von 1, 3 und 10 mg / kg in Kombination mit niedriger Dosis (7, 5 mg / Woche) Methotrexat (MTX) verabreicht .38 Obwohl MTX Die Verabreichung schien nur einen geringen Einfluss auf die maximale klinische Reaktion zu haben, in den meisten Fällen verlängerte sie die Dauer der Reaktionen.

Die Entwicklung einer HACA-Reaktion war umgekehrt proportional zur verabreichten Dosis: 53 Prozent der Patienten, die 1 mg / kg erhielten, entwickelten Antikörper, verglichen mit 21 Prozent der Patienten, die 3 mg / kg erhielten, und sieben Prozent der Patienten, die 10 mg / kg erhielten. Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat reduzierte die Antworten in diesen drei Behandlungsgruppen auf 15, 7 bzw. 0 Prozent.

D2E7:

Dies ist ein vollständig humaner rekombinanter IgG1-Anti-TNF (monoklonaler Antikörper).

Nachfolgend die Ergebnisse klinischer Studien:

In einer vierwöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 120 Patienten mit refraktärer RA.39 intravenöse Infusionen mit 0, 5 bis 10 mg / kg verabreicht. Bei Verwendung eines Disease Activity Score (DAS) wurde eine Verbesserung bei 78 Prozent der Patienten erzielt, die 10 mg / kg D2E7 erhielten, verglichen mit 19 Prozent der Patienten, die Placebo-Infusionen erhielten. Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Open-Label-Studien mit repetitiven intravenösen Infusionen in Intervallen von etwa 2, 5 Wochen zeigten die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur wöchentlichen subkutanen Verabreichung von D2E7 (0, 5 mg / kg) bei 24 Patienten mit RA zeigte ebenfalls eine Verbesserung. Unter Verwendung der ACR-20-Kriterien wurde in der aktiven Behandlungsgruppe eine Ansprechrate von 67 Prozent nach 12 Wochen im Vergleich zu einer Placebo-Reaktion von 18 Prozent nach 3 Wochen beobachtet.

Interleukin-1-Rezeptorantagonist:

Die Agonistenwirkungen von IL-1 werden teilweise durch einen natürlich vorkommenden IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra) reguliert. Es bindet den Zelloberflächen-IL-1-Rezeptor mit großer Affinität, aber es fehlt ihm an Rezeptoraktivierungsaktivität. IL-1ra wird hauptsächlich von Monozyten und Gewebemakrophagen freigesetzt. Interleukin 1-ra hemmt die Prostaglandinproduktion durch Synovialzellen und Chondrozyten und die Matrix-Metalloproteinase-Produktion durch aktivierte Synovialzellen und Gelenkchondrozyten.

Die Wirksamkeit von IL-1ra bei RA wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten, 24-wöchigen, multizentrischen Studie mit 472 Patienten mit aktiver RA untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine von vier Behandlungen: IL-1ra in einer Dosis von 30, 75 oder 150 mg / Tag (selbst subkutan verabreicht) oder Placebo.

Die ACR-20-Kriterien ergaben eine signifikante Verbesserung in der Hochdosisgruppe (43 gegenüber 27 Prozent für Placebo). Nach 24 Wochen gab es eine signifikante Verlangsamung der radiographischen Progression bei aktiver Behandlung, wie durch serielle Larsen-Scores bestimmt. Vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, was zu einer Entzugsrate von fünf Prozent in der Hochdosisgruppe führte. Schwere Infektionen entwickelten sich bei fünf Patienten in der Hochdosisgruppe im Vergleich zu einer Person, der ein Placebo verabreicht wurde.

In dem Mausmodell für Kollagen-induzierte Arthritis wurde der Beginn der Erkrankung durch Transfektion der Kniesynoviumfibroblasten mit dem IL-1ra-Gen aufgehoben. Eine Gentherapie unter Verwendung von retroviralen Konstrukten, die für humanes IL-1ra kodieren, ist bei Patienten mit RA im Gange. Ein solcher Ansatz beinhaltet die Entfernung von Synovium aus dem Gelenk eines Patienten, der auf den vollständigen Gelenkersatz wartet, ihn mit dem IL-1ra-Gen transfiziert und zum Zeitpunkt des Gelenkersatzes erneut implantiert. Bei drei Patienten wurde das Verfahren gut vertragen und die Expression des Transgens dokumentiert.48 Weitere Studien sind derzeit im Gange.

IL-6-Antagonisten:

Erhöhte Synovialflüssigkeitsspiegel korrelieren mit der Krankheitsaktivität bei RA.50 Zirkulierende IL-6-Spiegel, jedoch nicht TNFα oder IL-1β, sind bei Kindern mit systemischer juveniler RA erhöht.51 Patienten mit RA wurde ein muriner Anti-IL-6-mAb verabreicht in einer offenen Studie der Phase 1 mit klinischem Nutzen. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung dieser Antikörper zur Bildung von Immunkomplexen führen kann, die die Halbwertszeit des Cytokins deutlich erhöhen.53 Diese Beobachtung kann die Verwendung dieses Ansatzes klinisch einschränken.

Inhibitorische Cytokine:

Interleukin-4:

In einigen Tiermodellen der Autoimmunität hat die Verabreichung von IL-4, einem inhibitorischen Cytokin, die klinische Erkrankung verbessert.54, 55 In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde die Produktion von proinflammatorischen Cytokinen (TNFα und IL-1β) und PGE2 durch RA untersucht Synoviale Explantate waren bei Transfektion mit IL-4-exprimierendem Adenovirus deutlich reduziert.56 Vorläufige Studien am Menschen mit RA haben jedoch keinen signifikanten klinischen Nutzen gezeigt. Weitere Studien sind in Arbeit.

Interleukin-10:

IL-10 ist ein endogener Inhibitor in den Geweben von Patienten mit RA.57. IL-10-Spiegel sind in Serum- und Synovialflüssigkeiten von RA-Patienten erhöht, und die Expression von IL-10-mRNA ist in den peripheren mononukleären Blutzellen und in Synovialfluidzellen von RI erhöht RA-Patienten.58, 59 Die Zugabe von neutralisierenden monoklonalen Antikörpern zu IL-10 in RA-Zellkulturen führte zu erhöhten Interferon-, TNFa-, IL-1b- und GM-CSF-Spiegeln.

Eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase I mit täglichem, subkutan verabreichtem rekombinantem humanem IL-10 wurde bei Patienten mit RA begonnen. [60] Tendenzen zur Verbesserung wurden vor allem mit der Dosis von 5 Hg / kg beobachtet. Zu den unerwünschten Ereignissen gehörten eine leichte reversible dosisabhängige Thrombozytopenie und Anämie. Weitere Studien, einschließlich der Kombination von IL-10 mit MTX, sind geplant.

Cytokin-Manipulation und Autoimmunität:

Manipulationen des Cytokin-Netzwerks des Körpers unter Verwendung molekularer Ansätze wurden mit Autoimmunphänomenen in Verbindung gebracht…

Die Beispiele umfassen Folgendes:

1. Über 15% der Patienten, die mit TNF-α-Antagonisten behandelt wurden (lösliche Rezeptoren und monoklonale Antikörper), wurde über die Entwicklung von Anti-DNA-Antikörpern berichtet. Bislang ist die Anzahl der Fälle von behandlungsbedingtem SLE gering geblieben, und die Autoantikörper bleiben nach Absetzen der Therapie nicht bestehen.

2. Die Verabreichung von IFN-y ist mit der Entwicklung von antinukleären Antikörpern bei Patienten mit RA sowie der Induktion oder Verschlimmerung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei Patienten mit RA und myeloproliferativen Erkrankungen verbunden.

3. Nach der Behandlung mit IFN-a wurde bei Patienten mit Malignität oder chronischer Hepatitis-C-Infektion über eine erhöhte Inzidenz von Thyroiditis, RA und SLE berichtet.62.

Haftmoleküle:

Die auf Endothelzellen exprimierten Zelladhäsionsmoleküle bestimmen die Emigration von Leukozyten aus dem intravaskulären Kompartiment aufgrund ihrer Fähigkeit, ihre auf der Oberfläche von Leukozyten vorhandenen Liganden zu binden. In Bezug auf die T-Zellen gibt es Hinweise darauf, dass die Wechselwirkung zwischen dem Leukozytenfunktionsantigen-1 (LFA-1) und dem interzellulären Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) eine Rolle bei ihrer Transmigration spielt. In einer Open-Label-Studie wurden 32 Patienten mit RA mit unterschiedlichen Dosen monoklonaler Anti-ICAM-1-Antikörper der Maus behandelt.

Fünfzig Prozent der Patienten, die hohe Dosen des Antikörpers erhielten, zeigten eine Verbesserung. Zu den Nebenwirkungen gehörten Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hautausschläge. Anti-Maus-Reaktionen beim Menschen waren üblich. Dieselbe Gruppe führte eine weitere Studie durch, an der 10 Patienten mit früher oder indolenter RA teilnahmen.

Eine Infusion wurde für 5 Tage gegeben, wonach 7 Patienten bei einer Nachbeobachtungszeit ein mäßiges bis deutliches Ansprechen zeigten. Die Reaktion hielt 2 von 5 Monaten und über 7 Monate bei 3 von 10 Patienten an. Patienten mit früher und indolenter RA schienen besser zu reagieren als Patienten mit langjähriger und aggressiver RA. Wiederholter Verlauf von Anti-ICAM-1 bei 8 Patienten mit aktiver RA verursachte nachteilige Wirkungen, die auf die Bildung von Immunkomplexen hindeuten. Die klinische Wirksamkeit wurde auch aufgrund der Neutralisierung durch Antikörper gegen den murinen monoklonalen Antikörper verringert.

Vermutliche Antigene (orale Tolerierung):

Da Kollagen II als eines der mutmaßlichen Autoantigene beteiligt ist, wurde Hühnerkollagen RA-Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie oral verabreicht, um die Tolerierung von Kollagen II zu induzieren. Es wurden vier verschiedene Dosen verwendet: 20/100/500/2500 mg pro Tag für 6 Monate. Eine signifikante Verbesserung wurde bei der minimalen Dosis festgestellt, und das Vorhandensein von Antikörpern gegen Kollagen II zu Studienbeginn war ein Anzeichen für eine Reaktion. Mindestens 2 weitere Studien mit oralem Kollagen bei RA haben keinen Nutzen gezeigt.

Fazit:

Bis jetzt haben sich nur die Ansätze, die die Aktivität von TNF-a blockieren, als nützlich für die Behandlung von aktiver RA erwiesen. In Kombination mit Methotrexat wird ein zusätzlicher Nutzen beobachtet. Infliximab und Etanercept scheinen gleichermaßen wirksam und teuer zu sein (2, 5 bis 3 Rs pro Jahr).

Die Verwendung dieser biologischen Agenzien ist derzeit auf Patienten mit RA beschränkt, die auf optimale Dosen herkömmlicher DMARDs partiell oder nicht ansprechen. Eine kleine Anzahl von Fällen von lymphoproliferativen Erkrankungen und SLE haben sich nach Behandlung mit TNF-a-Antagonisten entwickelt. Die wahre Bedeutung dieser Zahlen wird erst nach ihrer weit verbreiteten klinischen Verwendung festgestellt. Derzeit laufen klinische Studien, um zu beurteilen, ob die Behandlung das radiologische Fortschreiten der Erkrankung signifikant verzögern kann.


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