Wichtige Histokompatibilitätskomplexe und Antigene, die Zellen präsentieren (mit Abbildungen)

Wichtige Histokompatibilitätskomplexe und Antigene, die Zellen präsentieren!

Antigen präsentierende Zellen (APCs):

Zellen, die fremde Antigene in einer von T-Zellen erkennbaren Form verarbeiten und präsentieren, werden als antigenpräsentierende Zellen bezeichnet.

Praktisch jede Zelle kann als APC fungieren. Daher sollten alle Zellen als APCs bezeichnet werden. Üblicherweise werden jedoch Zellen (Makrophagen, Monozyten, B-Zellen und Dendritische Zellen), die Fremdantigene in Verbindung mit MHC-Klasse-II-Molekülen für T-Helferzellen (CD4 ⁺ ) präsentieren, als antigenpräsentierende Zellen bezeichnet, da sie ein breites Spektrum an Substanzen einfangen und präsentieren sie Helfer T-Zellen.

Während Zellen, die fremde Antigene zusammen mit MHC-Klasse-I-Molekülen für zytotoxische T (CD8 ⁺ ) -Zellen darstellen, Zielzellen genannt werden. Die vireninfizierten Zellen sind die wichtigen Zielzellen. Veränderte Selbstzellen wie Krebszellen und transplantierte Zellen eines Transplantats werden auch als Zielzellen bezeichnet.

Die wichtigen Antigen-präsentierenden Zellen sind:

ich. Monozyten und Makrophagen

ii. Dendritische Zellen

iii. B-Zellen

Makrophagen sind im Körper weit verbreitet und besitzen eine phagozytische Kapazität. Sie spielen also eine wichtige Rolle bei der Präsentation von Antigenen vieler Mikroben, die in den Körper gelangen. Darüber hinaus haben Makrophagen Fc-Rezeptoren, durch die sie Antikörper-beschichtete Antigene verschlingen können und diese Antigene später T-Zellen präsentieren können.

Dendritische Zellen haben je nach Lage im Körper unterschiedliche Namen. In der Epidermis der Haut werden sie Langerhans-Zellen genannt und in lymphoiden Organen als interdigitierende Zellen. Sie stammen aus dem Knochenmark und haben aufgrund der Verlängerung zytoplasmatischer Prozesse, der sogenannten Dendriten, die Form einer Spinne.

Sie exprimieren jedoch reichlich Klasse-II-MHC-Moleküle auf ihrer Oberfläche und präsentieren den T-Helferzellen Antigene. Sie können durch Blut oder Lymphe wandern. (Zum Beispiel tragen Langerhans-Zellen innerhalb von Minuten nach dem Auftragen einer Chemikalie auf die Haut die chemischen Antigene zu den regionalen Lymphknoten, präsentieren das Antigen für T-Helferzellen und initiieren die Immunantwort.)

B-Zellen weisen keine signifikante phagozytische Aktivität auf. Sie fangen jedoch das Antigen durch ihr Oberflächen-Immunglobulin ein und verinnerlichen das Antigen in der Zelle. Das internalisierte Antigen wird später Helfer-T-Zellen präsentiert.

Haupthistokompatibilitätskomplexproteine:

In den 1930er Jahren wurde festgestellt, dass die Annahme oder Ablehnung eines Gewebetransplantats von einem Tier (Spender) zu einem anderen Tier (Empfänger) von einer bestimmten Gruppe von Antigenen in beiden Tieren abhängt. Wenn die Antigengruppe zwischen den Spender- und Empfängertieren ähnlich ist, wurde das Transplantat akzeptiert; Andernfalls wurde das Transplantat abgelehnt.

Der Name Histokompatibilitätsantigen wurde für diese Antigene geprägt, die an der Transplantatannahme oder -abstoßung beteiligt sind. (Histokompatibilität = Fähigkeit, Gewebetransplantate von einem Individuum durch ein anderes Individuum anzunehmen. Später wurde festgestellt, dass eine bestimmte Region des Chromosoms eine vorherrschende Rolle bei der Transplantatannahme oder Transplantatabstoßung spielt. Diese Region des Chromosoms wurde als Haupthistokompatibilität (MHO-Komplex) bezeichnet.

Das Immunsystem steht unter der Kontrolle von Genen. Viele der Gene, die die Immunfunktionen regulieren, befinden sich in einer Chromosomenregion, die als Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) bekannt ist. Von allen Genen, die an der Histokompatibilität beteiligt sind, spielen die MHC-Gene eine wichtige Rolle, und daher wird der Name Haupthistokompatibilitätskomplex genannt.

MHC wurde ursprünglich durch seine Rolle bei der Transplantation festgestellt. Nun ist bekannt, dass MHC auch viele andere wichtige Rollen bei Immunreaktionen spielt, wie die Präsentation von Antigenen in Lymphozyten und die Interaktion zwischen Lymphozyten.

Es gibt zwei Klassen von MHC-Genen, die als MHC-Klasse-1-Gene und MHC-Klasse-II-Gene bezeichnet werden, und die von diesen Genen codierten Proteinmoleküle werden als MHC-Klasse-I-Proteine ​​bzw. MHC-Klasse-II-Proteine ​​bezeichnet. Jedes MHC-Protein bindet ein Antigenpeptid.

Alle kernhaltigen Zellen (außer Samenzellen) und Blutplättchen im Menschen exprimieren auf ihrer Oberfläche MHC-Klasse-I-Moleküle. MHC-Moleküle der Klasse II werden jedoch hauptsächlich auf der Oberfläche von Monozyten, Makrophagen, B-Zellen und dendritischen Zellen exprimiert (Tabelle 11.1). Die MHC-Klasse-II-Moleküle werden auch als la-Antigene (Immunantwort-Antigene) bezeichnet.

Die Strukturen von MHC-Proteinen der Klasse I und Klasse II sind in Abbildung 11.1 dargestellt. Klasse-I- und Klasse-II-Moleküle werden als membrangebundene Oberflächenproteine ​​exprimiert, bei denen ihre polymorphen Merkmale zur Außenseite der Zelle hin ausgerichtet sind. Jedes MHC-Protein besteht aus zwei nicht kovalent verknüpften Polypeptidketten.

Struktur des MHC-Klasse-I-Proteins:

MHC-Klasse-I-Molekül besteht aus:

ich. Eine 44.000-Dalton-α-Kette (ein Glykoprotein), die durch das Klasse-I-Gen in Chromosom 6 codiert wird, und

ii. Ein 12.000-Dalton-β ₂ -Mikroglobulin, das von einem Gen in Chromosom 15 codiert wird.

Das Carboxylende der a-Kette ist an der Cytoplasmamembran der Zelle verankert. Der extrazelluläre Teil einer Kette ist in drei verschiedene Domänen gefaltet, die als α ₁, α ₂ und α _{3 bezeichnet werden} .

Der extrazelluläre Teil einer Domäne ist mit einem kleineren Polypeptid assoziiert, das als α ₁ -Mikroglobulin bezeichnet wird. Die Assoziation von β ₂ -Mikroglobulin mit einer Al-Domäne ist entscheidend für die Stabilisierung des Klasse-I-Moleküls und für die Erleichterung seines Transports zur Zelloberfläche.

Die Antigenpeptid-Bindungsfurche des Klasse-I-Moleküls (dh die Stelle, an der das Antigenpeptid an das Klasse-I-Molekül bindet) wird durch den Spalt zwischen α _{1 -} und α ₂ -Domänen gebildet. Die a3-Domäne bindet während der Antigenpräsentation an das CDS-Molekül auf CD8 ⁺ T-Zellen.

β ₂ -Mikroglobulin:

β ₂ -Mikroglobulin ist ein nicht glykosyliertes Peptid. Es ist an die Al-Domäne der Klasse I einer Kette außerhalb der Plasmamembran gebunden. β ₂ -Mikroglobulin ist nicht an der Zellmembran verankert. Obwohl β ₂ -Mikroglobulin mit dem MHC-Klasse-I-Antigen-Komplex assoziiert ist, bildet es nicht den Teil der Antigen-Bindungsstelle des Klasse-I-Moleküls. Β ₂ ist jedoch für die Verarbeitung und Expression des Klasse-I-Moleküls notwendig. Wenn einer Zelle ein angeborenes P2-Mikroglobulin fehlt, werden die Klasse-I-Moleküle nicht von dieser Zelle exprimiert.

Struktur des MHC-Klasse-II-Proteins:

MHC-Klasse-II-Moleküle sind Dimere, die aus einer a-Kette (31.000-Dalton) und einer β-Kette (27.000-Dalton) gebildet werden. Die Carboxylenden der beiden Ketten sind an der Zellmembran verankert. Die α-Kette hat zwei Domänen (α ₁ und α ₂ ) und die β-Kette hat zwei Domänen (β ₁ und β ₂ ). Die Antigenpeptid-Bindungsfurche wird durch α _{1 -} und β ₁ -Domänen gebildet. Das CD4-Molekül auf CD4 ⁺ T-Zellen kontaktiert die β ₂ -Domäne.

Extrazelluläre und intrazelluläre Mikroorganismen:

Wenn die Mikroorganismen außerhalb der Wirtszelle leben, werden sie nach dem Eintritt in den Wirt als extrazelluläre Mikroorganismen bezeichnet. Die Mikroorganismen, die in der Wirtszelle leben, werden intrazelluläre Mikroorganismen genannt. Die Mechanismen, durch die die extrazellulären Mikroben und intrazellulären Mikroben vom Immunsystem erkannt werden, sind unterschiedlich.

Infolgedessen unterscheiden sich auch die Effektormechanismen, durch die die extrazellulären Mikroben und die intrazellulären Mikroben abgetötet werden. Im Allgemeinen werden die intrazellulären Mikroben durch den Weg der Klasse I erkannt und durch den zellvermittelten Immunmechanismus (CMI) getötet. Die extrazellulären Mikroben werden dagegen durch den Weg der Klasse II erkannt und durch den humoralen Mechanismus abgetötet.

Erkennung fremder Antigene durch T-Lymphozyten:

Für effektive Immunantworten gegen Fremdantigene müssen die T-Zellen gegen die Fremdantigene aktiviert werden. Die T-Zellaktivierung ist von zentraler Bedeutung für die Effektormechanismen, die an der Eliminierung von Fremdantigenen beteiligt sind.

Vor dem Start der Immuneffektorreaktionen müssen die T-Zellen wissen, dass das fremde Antigen in den Wirt eingedrungen ist. T-Zellen erkennen die Antigene nicht direkt an sich. (Während die B-Zellen die Antigene in den Körperflüssigkeiten über die Oberflächen-Immunglobuline auf B-Zellmembranen direkt erkennen und binden.) T-Zellen benötigen andere Zellen, die als Antigen-präsentierende Zellen (APCs) bezeichnet werden, um ihnen die Antigene zu präsentieren. (Der Polizist fängt einen Dieb und bringt ihn zum Inspektor der Polizei, um weitere Maßnahmen gegen den Dieb zu ergreifen.) Es gibt zwei Wege, auf denen die APCs die Antigene T-Zellen präsentieren, Klasse I-Weg und Klasse-II-Weg. Nachdem das Antigen durch die APC erkannt wurde, wird die T-Zelle aktiviert und verstärkt die Immunantwort gegen das Antigen.

Antigenverarbeitung und Antigenpräsentation von APCs an T-Lymphozyten:

Das erworbene Immunsystem erkennt hauptsächlich die Proteinantigene an Fremdstoffen. Die APCs spalten die Fremdproteinantigene in kleine Peptide und präsentieren dann diese kurzen Peptidantigene den T-Zellen. Der Prozess der Spaltung der Fremdproteine ​​in Peptide durch APCs wird als Antigenverarbeitung bezeichnet, und der Prozess, diese Antigenpeptide für die Erkennung durch T-Zellen zugänglich zu machen, wird als Antigenpräsentation bezeichnet.

Es gibt zwei Wege der Verarbeitung und Präsentation von Antigenen durch die APCs, die als Klasse-I-Weg und Klasse-II-Weg bezeichnet werden.

Klasse I (Zytosolischer) Weg:

Das Virus lebt in der Wirtszelle (und wird daher als intrazelluläre Mikrobe bezeichnet) und verwendet die Wirtszellmaschinerie, um virale Proteine ​​herzustellen. Die viralen Proteine, die innerhalb der Wirtszelle synthetisiert werden, werden auf der Oberfläche der infizierten Wirtszelle durch einen als Klasse-I-Weg bezeichneten Weg präsentiert (11.2 und 11.3).

Proteasom und LMP:

Der Eiweißgehalt in einer eukaryotischen Zelle wird durch Proteinsynthese und Proteinabbau reguliert. Proteine ​​innerhalb einer Zelle werden von einem zytosolischen Protease-Komplex, Proteasom genannt, in kurze Peptide abgebaut (Abbildung 11.3). Proteasom ist ein großes zylindrisches Teilchen, das aus vier Ringen von Proteinuntereinheiten mit einem zentralen Kanal von 10-50 A besteht. ein kleines Protein namens Ubiquitin wird an das Protein gebunden, das durch Proteasom abgebaut wird. Man nimmt an, dass der Abbau von Ubiquitin-konjugiertem Protein im zentralen Bereich des Proteasoms stattfindet.

Abb. 11.2:

Schematisches Diagramm des Klasse-I-Weges der Antigenverarbeitung und der Antigenpräsentation. Das virale Genom im Zellkern der vireninfizierten Wirtszelle wird transkribiert und in virale Peptide übersetzt. Das virale Peptid wird mit dem MHC-Klasse-I-Molekül der Wirtszelle komplexiert, um den MHC-Klasse-I-viralen Peptidkomplex zu bilden. Der Komplex wird auf der Oberfläche der viralinfizierten Zellmembran exprimiert und der CD8 + T-Zelle präsentiert. Der T-Zell-Rezeptor von CD8 ⁺ T ceil bindet an den MHC-Klasse-II-Viruspeptidkomplex, und die Bindung führt zur Aktivierung der CD8 ⁺ T-Zelle gegen das virale Peptid

LMP2, LMP7 (beide kodiert durch Gene im MHC-Komplex) und LMP10 (kodiert durch Gen, nicht im MHC-Komplex) sind kleine Proteine. LMP2-, LMP7- und LMPIO-Proteine ​​werden zu Proteasom hinzugefügt. Die Zugabe von LMP2, LMP7 und LMPIO zu Proteasom modifiziert die proteolytische Aktivität des Proteasoms, so dass Peptide, die sich bevorzugt an MHC-Klasse-I-Moleküle binden, durch Proteasom erzeugt werden.

Erhöhte IFNγ-Spiegel induzieren die Produktion von LMP2, LMP7 und LMPIO.

Mit der Antigenverarbeitung (TAP) verknüpfter Transporter:

Der mit der Antigenverarbeitung verbundene Transporter ist ein membranübergreifendes RER-Protein. TAP besteht aus zwei Proteinketten mit der Bezeichnung TAP1 und TAP2, die die RER-Membran überspannen (Abb. 11.3). TAP gehört zur Familie der ATP-bindenden Kassettenproteine, die den ATP-abhängigen Transport von Aminosäuren, Peptiden, Zuckern und Ionen vermitteln. TAP hat eine größere Affinität zu Peptiden von 8 bis 13 Aminosäuren, was die optimale Peptidlänge ist, die zur Bindung an ein MHC-Klasse-I-Molekül geeignet ist.

TAP scheint Peptide mit hydrophoben oder basischen carboxylterminalen Aminosäuren zu transportieren, die die bevorzugten Ankerreste für MHC-Klasse-I-Moleküle sind. Daher scheint es, dass TAP-Transportpeptide geeignet sind, die mit MHC-Klasse-I-Molekülen binden können.

TAP1- und TAP2-Gene befinden sich in der Klasse II-Region des MHC-Komplexes neben den LMP2- und LMP7-Genen.

Viren infizieren fast alle menschlichen kernhaltigen Zelltypen. Alle kernhaltigen Zellen im Menschen exprimieren MHC-Klasse-I-Moleküle auf ihren Zellmembranen. Daher ist jede kernhaltige Zelle des Menschen in der Lage, die viralen Antigene (wenn die Zelle mit einem Virus infiziert ist) auf ihren Zellmembranen darzustellen, was zur Erkennung der virusinfizierten Zelle durch CD8 ⁺ T-Zellen führt. Folglich kann sich das Virus nicht vor dem Immunangriff verstecken und der Mensch überwindet die Virusinfektion.

Fig. 11.3A und B: (A) Schematisches Diagramm des Zusammenbaus von IVIHC-Klasse-I-Polypeptidketten und viralen Peptids und der Expression des MHC-Klasse-I-viralen Peptidkomplexes auf der Oberflächenmembran einer antigenpräsentierenden Zelle.

Das virale Genom in der viralinfizierten Wirtszelle wird transkribiert und in virales Polypeptid übersetzt. Das Proteasom baut das virale Polypeptid in kurze virale Peptide ab. TAP transportiert die kurzen viralen Peptide in das rauhe endoplasmatische Retikulum (RER). Innerhalb der RER bindet das virale Peptid an das MHC-Klasse-I-Molekül, um den MHC-Klasse-I-viralen Peptidkomplex zu bilden. Der Komplex verlässt die RER und erreicht den Golgi. Vom Golgi aus tritt der Komplex als exozytische Vesikel aus.

Die Membran des exozytischen Vesikels verschmilzt mit der Zellmembran von viral infizierten Wirtszellen, was zur Expression des Komplexes an den äußeren Aspekt der Zelle führt, wo er von CD8 ⁺ T-Zellen erkannt werden kann, und (8) ein schematisches Diagramm von Assemblierung des MHC-Klasse-I-Viruspeptidkomplexes innerhalb der RER.

Innerhalb der RER verbindet sich Calnexin mit der MHC-Klasse la-Kette. Pg-Mikroglobulin assoziiert mit der Klasse-Ia-Kette und das Calnexin wird aus der α-Kette freigesetzt. Calreticulin und Tapasin verbinden sich mit Ketten der Klassen la und Pg. Das in die RER eintretende virale Peptid bindet an das MHC-Klasse-I-Molekül. Anschließend dissoziieren Calreticulin und Tapasin vom Molekül der Klasse I

Jede Zelle hat ein enormes Potenzial, eine Reihe von antigenen Peptiden zu präsentieren, die von Viren stammen, die die Zelle infiziert haben. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die infizierte Zelle von verschiedenen zytotoxischen T-Zellen mit unterschiedlicher Antigenspezifität erkannt und abgetötet wird.

Klasse II (Endozytose) -Weg:

Im Gegensatz zu Viren sind die meisten Bakterien extrazellulär (dh die Bakterien leben und vermehren sich außerhalb der Wirtszelle). Makrophagen sind die wichtigsten Phagozyten. Makrophagen verschlingen die Bakterien in der äußeren Umgebung durch einen Prozess, der Endozytose (Phagozytose und Pinozytose) genannt wird. Das Endosom, das die Bakterien enthält, verschmilzt mit dem Lysosom. Lysosomen enthalten mehr als 40 säureabhängige Hydrolasen, einschließlich Proteasen, Nukleasen, Glycosidasen, Lipasen, Phosphatasen und Phosphatidasen. Die lysosomalen Enzyme spalten die bakteriellen Proteine ​​in eine Reihe kurzer Peptidfragmente. Das kurze bakterielle Antigenpeptidfragment wird mit dem MHC-Molekül der Klasse II komplexiert und dem T-Zellrezeptor von CD4 + -T-Zellen präsentiert (Abb. 11.4).

Abb. 11.4: Schematische Darstellung des Klasse-II-Stoffwechselweges der Antigenverarbeitung und der Antigenpräsentation.

Bakterien in der extrazellulären Umgebung werden von Makrophagen verschlungen. Die Phagosomenmembran verschmilzt mit lysosomalen Membranen und die Enzyme in den Lysosomen spalten die Bakterien in kurze Peptidfragmente. Das MHC-Klasse-II-Molekül bindet an Bakterienpeptid, um den MHC-Klasse-II-Bakterienpeptidkomplex zu bilden.

Der Komplex wird auf der Oberfläche des Makrophagen exprimiert und der CD4 ⁺ T-Zelle präsentiert. Der TCR von CD4 ⁺ T-Zellen bindet an den MHC-Klasse-II-Bakterienpeptidkomplex auf der Oberfläche von Makrophagen. Folglich wird die CD4 ⁺ T-Zelle gegen das Bakterienpeptid im MHC-Klasse-II-Bakterienpeptidkomplex aktiviert

Sequentielle Schritte der Bindung eines Moleküls der Klasse II mit einem bakteriellen Antigenpeptid:

Das MHC-Klasse-II-Molekül besteht aus zwei Polypeptidketten, die als Kette und P-Kette bezeichnet werden (Abb. 11.1). Wie das MHC-Klasse-I-Molekül wird auch das MHC-Klasse-II-Molekül an Polysomen entlang des rauen endoplasmatischen Retikulums (RER) synthetisiert. Das Klasse-n-Molekül ist dazu bestimmt, Peptide zu binden, die aus der extrazellulären Umgebung der Zelle stammen.

Daher sollte das Klasse-II-Molekül nicht an endogene Peptide (wie virale Peptide) binden, die ebenfalls in die RER eingehen. Die Bindung von endogenem Peptid an ein Molekül der Klasse II wird durch eine Polypeptidkette, die als "invariante Kette" bezeichnet wird, verhindert. Die invariante Kette verbindet sich mit der antigenbindenden Furche des MHC-Moleküls der Klasse II und verhindert die Bindung von endogenem Peptid an ein Molekül der Klasse II. Die invariante Kette scheint auch eine wichtige Rolle bei der Faltung von a- und P-Polypeptidketten von Klasse II-Molekülen und ihrem Austritt von RER in den Golgi-Komplex zu spielen (Abb. 11.5).

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Der Klasse-Il-Invariante-Kettenkomplex wird vom RER zum Golgi-Komplex und vom Golgi-Komplex zum frühen Endosom transportiert. Der Komplex bewegt sich vom frühen Endosom zum späten Endosom. Die proteolytischen Enzyme in den Endosomen bauen die invariante Kette ab. Ein kurzes Peptidfragment namens CLIP (Klasse-II-assoziiertes invariantes Kettenpeptid) verbleibt jedoch in der Peptidbindungsfuge des Klasse-II-Moleküls.

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Vom späten Endosom aus erreicht der Komplex das Lysosom, das die bakteriellen Antigenpeptide enthält. Innerhalb des Lysosoms wird das CLIP-Fragment entfernt und das bakterielle Antigenpeptid bindet an die Peptidfurche des Klasse-II-Moleküls. Die Entfernung von CLIP und das Laden des Antigenpeptids in das Klasse-II-Molekül wird durch ein anderes Protein namens HLA-DM-Protein (kodiert durch das HLA-DM-Gen) katalysiert.

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Dann bewegt sich das Lysosom, das den Klasse-Il-Antigen-Peptidkomplex enthält, zur Zellmembran. Die Lysosomenmembran verschmilzt mit der Zellmembran, wodurch der Klasse-II-Antigen-Peptidkomplex in Richtung der Außenseite der Zelle dargestellt wird.

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Der IL-Antigen-Peptidkomplex der MHC-Klasse auf der Zelloberfläche wird der Helfer (CD4 ⁺ ) T-Zelle präsentiert.

Abb. 11.5:

Schematische Darstellung der aufeinander folgenden Schritte der Bindung eines MHC-Moleküls der Klasse II mit einem bakteriellen Antigenpeptid. Die MHC-Klasse-II-Moleküle der α- und β-Ketten werden innerhalb der RER synthetisiert. Die Antigen-Bindungsfurche des Klasse-II-Moleküls wird von einer Polypeptidkette besetzt, die als "Invariante Kette" bezeichnet wird.

Das Molekül der Klasse II wird zusammen mit der invarianten Kette zum Golgi-Komplex und dann zum frühen Endosom transportiert. Im späten Endosom wird die Invariante Kette abgebaut, jedoch verbleibt ein kleines Peptid namens CLIP in der Peptidbindungsrille. Innerhalb des Lysosoms wird das CLIP-Fragment entfernt und das bakterielle Antigenpeptid wird in die antigenbindende Rille geladen, um den MHC-Klasse-II-bakteriellen Peptidkomplex zu bilden. Die lysosomale Membran verschmilzt mit der Makrophagenmembran und exprimiert den MHC-Klasse-II-bakteriellen Peptidkomplex an den äußeren Aspekt des Makrophagen, wo er von CD4 ⁺ -T-Zellen erkannt werden kann

Der Klasse-II-Weg wird auch als "exogener Weg" der Antigenverarbeitung bezeichnet, da er hauptsächlich auf von außerhalb der APC aufgenommene Proteine ​​wirkt.

Innerhalb der Zelle bewegen sich Moleküle der Klasse I und Klasse II auf verschiedenen Wegen und komplexieren zu den antigenen Peptiden in verschiedenen Kompartimenten. Diese Art der Kompartimentierung hilft den Klasse-I- und Klasse-II-Molekülen, Antigenpeptide zu erwerben, die aus zwei verschiedenen Quellen stammen (dh intrazellulären und extrazellulären Quellen). Klasse-I-Moleküle binden an Peptide (wie virale Peptide), die in der Wirtszelle synthetisiert werden, und die Bindung erfolgt in der RER (Tabelle 11.2). Andererseits binden die Klasse-II-Moleküle nicht an Peptide, die in der Wirtszelle synthetisiert werden. Die Klasse-II-Moleküle binden an Peptide, die aus der extrazellulären Umgebung stammen, und die Bindung erfolgt innerhalb der Lysosomen, die die extrazellulären Peptide enthalten.

Es sollte beachtet werden, dass in der Klasse-II-Sequenz die Fremdantigenpeptide nicht innerhalb der Wirtszellen synthetisiert werden. (Im Gegensatz dazu werden die Fremdantigenpeptide innerhalb der Wirtszellen in Klasse I-Weg synthetisiert).

Bei Bedarf werden die Antigenverarbeitung und die Antigenpräsentation durch eine Zelle verbessert. Beispielsweise induziert IFNγ die Expression von sowohl Klasse I- als auch Klasse II-Molekülen auf Wirtszellen, was zu einer erhöhten Antigenpräsentation bei T-Zellen führt.

Im Gegensatz dazu können einige Mikroben die Expression der MHC-Moleküle herunterregulieren (dh verringern). Aufgrund der Herunterregulierung der Expression von MHC-Molekülen nimmt auch die Anzahl der Expression von Antigenpeptiden ab. Folglich nehmen auch die Expressionschancen mikrobieller Antigene ab, und die Mikroben können nicht abgetötet werden. (Zum Beispiel: Herpes-simplex-Virus produziert einige Proteine, die den Klasse-I-Weg in einer mit Herpes-simplex-Virus infizierten Zelle blockieren).

Unterschiede in den Immunantworten, die durch Impfstoffe gegen getötete / Peptide und lebende Virusimpfstoffe induziert werden:

Abtötete / Peptid-Impfstoffe werden von Makrophagen verschlungen und durch Klasse-II-Verfahren verarbeitet (da die abgetöteten / Peptid-Impfstoffe von außerhalb der Makrophagen eingeschlossen werden und sich innerhalb der Makrophagen nicht vermehren). Dies führt zur Präsentation der abgetöteten / Peptid-Impfstoff-Antigene durch Makrophagen über den Klasse-II-Weg zu CD4 ⁺ T-Lymphozyten. Der Impfstoff mit abgetötetem / Peptid bindet auch an Oberflächen-Immunglobuline auf B-Zellen und aktiviert die B-Zellen.

Die aktivierten B-Zellen erhalten Hilfe von den aktivierten CD4 ⁺ -T-Zellen und sezernieren Antikörper gegen das abgetötete / Peptid-Impfstoff-Antigen. Daher spielen Antikörper eine wichtige Rolle beim Schutz gegen Mikroben, gegen die die Impfstoffe abgetötet wurden. Die abgetöteten / Peptid-Impfstoffe infizieren keine Zellen und vermehren sich innerhalb der Wirtszelle. Daher werden die abgetöteten / Peptid-Impfstoff-Antigene nicht zusammen mit MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert und CD8 ⁺ T-Zellreaktionen werden nicht gegen sie induziert.

Lebende Virusimpfstoffe infizieren dagegen Wirtszellen und vermehren sich innerhalb der Wirtszellen. Folglich werden die viralen Antigene in Verbindung mit MHC-Klasse-I-Molekülen zytotoxischen T-Lymphozyten präsentiert. Dies führt zur Entwicklung von zytotoxischen Immunantworten gegen die viralen Antigene. Antikörper werden jedoch auch gegen lebende Virusimpfstoffe induziert. (Einige der lebenden Viren im Impfstoff sterben oder werden durch den Immunmechanismus getötet. Die abgetöteten Viren werden von Makrophagen verschlungen und in Verbindung mit MHC-Klasse-II-Molekülen den Helfer-T-Zellen präsentiert.

Folglich werden Helfer-T-Zell-Antworten gegen das Virus induziert. Einige der lebenden oder toten Viren des Impfstoffs können direkt an Oberflächen-Immunglobulin von B-Zellen binden und eine Antikörperreaktion induzieren. So bilden sich nach einer Virusimpfung auch Antikörper.) Antikörper gelangen jedoch nicht in lebende Zellen und greifen intrazelluläre Viren an. Daher sind zytotoxische T-Zell-Antworten die wichtigsten Schutzreaktionen, die durch Lebendvirusimpfstoffe induziert werden. Antikörper können jedoch das Virus angreifen:

ein. im Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt des Eintritts des Virus in den Wirt und dessen Eintritt in die Wirtszelle, und

b. in dem Zeitintervall zwischen der Freisetzung eines Virus aus einer infizierten Zelle und dessen nachfolgendem Eintritt in eine andere Zelle.

T Lymphozytenaktivierung:

Helfer- oder zytotoxische T-Lymphozyten werden durch Bindung ihrer T-Zellrezeptoren (TCRs) an die MHC-Molekül-Antigen-Peptidkomplexe auf den Oberflächen von APCs aktiviert.

Das antigene Peptid, das mit dem MHC-Molekül komplexiert ist, weist zwei verschiedene Interaktionsstellen auf:

ich. Die Antigenstelle, die mit TCR interagiert, wird als Epitop bezeichnet.

ii. Die andere Wechselwirkungsstelle, die mit dem MHC-Molekül interagiert, wird als Agretop bezeichnet. TCR on T cell ist ein Komplex von 8 Transmembranproteinen. Unter diesen binden die α- und β-Ketten an das Antigenpeptid im MHC-Antigenpeptidkomplex. Die anderen 6 Proteinketten des TCR werden als CDS-Komplex bezeichnet.

Die Aktivierung von T-Zellen erfordert zwei Bindungen zwischen dem TCR von T-Zellen und dem MHC-Molekül-Antigen-Peptidkomplex an APC.

Helfer-T-Zellaktivierung:

Die Aktivierung von Helfer-T-Zellen erfordert die folgenden zwei Bindungen:

ich. Die α- und β-Ketten des TCR der T-Helferzelle binden an das Antigenpeptid im MHC-Klasse-II-Antigenpeptidkomplex.

ii. Das CD4-Molekül an Helfer-T-Zellen bindet an die p2-Domäne des MHC-Klasse-II-Moleküls.

Nach diesen beiden Bindungen wandelt der CD3-Komplex des TCR die Antigenerkennung in Transmembransignale um. Die Signale aktivieren die T-Helferzelle.

Zytotoxische T-Zellaktivierung:

Die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen erfordert die folgenden zwei Bindungen:

ich. Die α- und β-Ketten des TCR von cytotoxischen T-Zellen binden an das Antigenpeptid im MHC-Klasse-I-Antigenpeptidkomplex auf APC.

ii. Das CD8-Molekül zytotoxischer T-Zellen bindet an die α ₃ -Domäne des MHC-Klasse-I-Moleküls.

Nach diesen beiden Bindungen sendet der CDS-Komplex von zytotoxischen T-Zellen Signale in die zytotoxische T-Zelle, was zur Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen führt.

MHC-Beschränkung von T-Zellen:

Wir müssen die Bedeutung von "MHC-Restriktion von T-Zellen" verstehen. "MHC-beschränkte T-Zelle der Klasse I" bedeutet, dass die T-Zelle ein Antigen nur erkennt, wenn das Antigen zusammen mit dem MHC-Klasse-I-Molekül präsentiert wird. Daher sind CD8 ⁺ T-Zellen T-Zellen mit eingeschränkter Klasse I.

"MHC-eingeschränkte T-Zelle der Klasse II" bedeutet, dass die T-Zelle nur zusammen mit dem MHC-Molekül der Klasse II das Antigen erkennt. CD4 ⁺ T-Zellen sind also Klasse II-eingeschränkte T-Zellen.

Die Einschränkung der Klasse I oder Klasse II ist ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung der Art der Immunantwort, die durch ein bestimmtes Antigen induziert wird. Virale Antigene werden mit Klasse-I-Molekülen komplexiert und CD8 ⁺ T-Zellen präsentiert, die die virusinfizierten Wirtszellen abtöten. Viele bakterielle Antigene sind dagegen mit Klasse-II-Molekülen komplexiert und werden von CD4 ⁺ T-Helferzellen erkannt, was zu einer Antikörperreaktion führt.

Humane Leukozytenantigen HLa / Komplex:

In den fünfziger Jahren wurde entdeckt, dass Menschen, die mehrere Bluttransfusionen hatten, und Frauen, die mehrmals schwanger waren, Antikörper in ihrem Serum hatten, die mit Leukozyten anderer Menschen reagierten. Die Leukozytenmembranglykoproteine, die mit diesen Antikörpern reagierten, wurden als menschliche Leukozytenantigene (HLA) bezeichnet.

Der Begriff HLA wird jetzt als Synonym für die Proteine ​​des humanen Histokompatiblen Komplexes (MHC) verwendet.

Gene im HLA-Komplex kodieren die MHC-Proteine. Beim Menschen befindet sich der HLA-Komplex auf dem kurzen Arm von Chromosom 6, etwa 15 Centimorgans (Abstand der rekombinanten Karte) vom Zentromer. Der HLA-Komplex erstreckt sich über etwa 4000 kb und mehr als 100 Gene befinden sich in der HLA-Region.

In der Maus sind die MHC-Gene auf Chromosom 17 vorhanden und werden als H-2-Komplex bezeichnet.

Es wird beschrieben, dass die humane HLA-Genkomplexregion zwei Regionen aufweist, die Klasse I-Region und die Klasse II-Region (Abbildung 11.6).

Klasse-I-Gene:

Die HLA-Klasse-I-Genregion befindet sich am telomerischen Ende des HLA-Komplexes. In der Klasse-I-Region gibt es viele Gene.

ich. Es gibt drei Klasse-I-Gene, die als HLA-A, HLA-B und HLA-C bekannt sind, und die von ihnen kodierten Proteine ​​(HLA-A-, HLA-B- bzw. HLA-C-Proteine) werden als MHC-Klasse-I-Histokompatibilitätsproteine ​​bezeichnet .

ii. Die Gene für die Zytokine Tumornekrosefaktor a (TNFa) und Tumornekrosefaktor P (TNPP) liegen nahe am HLA-B-Locus.

iii. Ein anderes Gen namens HLA-G-Gen befindet sich ebenfalls in der Klasse I-Region.

Klasse-II-Gene:

Die HLA-Klasse-II-Genregion weist auch viele Gene auf.

ich. Es gibt drei Klasse-II-Gene, bekannt als HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR, und die von ihnen kodierten Proteine ​​(HLA-DP-, HLA-DQ- bzw. HLA-DR-Proteine) werden als MHC-Klasse-II-Proteine ​​bezeichnet .

ii. Gen für 'Transporter von antigenem Peptid-1' (TAP-1).

iii. Gen für 'Transporter von antigenem Peptid-2' (TAP-2).

iv. Gen für 'niedermolekulares Protein 2' (LMP2).

v. Gen für "niedermolekulares Protein 7" (LMP7).

vi. Der HLA-DM-Genlocus liegt ebenfalls in der Klasse II-Region.

vii. Abgesehen von diesen Genen gibt es andere Gene, deren Funktionen unbekannt sind.

In einem Individuum hat der HLA-Komplex in einem Chromosom drei Klasse-I-Loci (HLA-A, HLA-B und HLA-C) und drei Klasse-II-Loci (HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR). Ein Individuum hat ein Paar Chromosomen, eines vom Vater und eines von der Mutter. Daher hat jedes Individuum sechs Klasse-I-Loci (zwei HLA-A-, zwei HLA-B- und zwei HLA-C-Loci) und sechs Klasse-II-Loci (zwei HLA-DP, zwei HLA-DR und zwei HLA-DQ-Loci).

Polymorphismus ist der Begriff, der auf einen Genlocus angewendet wird, der zwei oder mehr Allele von verschiedenen Mitgliedern der Bevölkerung trägt (im Gegensatz dazu trägt der monomorphe Genlocus in allen Mitgliedern der Bevölkerung das gleiche Allel.) Von jedem MHC-Gen gibt es viele alternative Versionen Proteine ​​mit geringfügig unterschiedlichen Sequenzen (dh es gibt mehrere unterschiedliche Allele jedes Gens).

Die Anzahl der anerkannten Allele jedes Locus (gemäß der HLA-Gruppe für Informatik des Anthony Nolan Bone Mark Trust) beträgt:

HLA-A-124-Allele

HLA-B-258-Allele

HLA-DR-265-Allele

HLA-DQ-58-Allele

HLA-DP-99-Allele

Vielfalt dieses Typs wird als allelischer Polymorphismus bezeichnet. HLA-Gene sind übrigens das bekannteste polymorphe genetische System. Bei fast allen Polymorphismen unter HLA-Allelen handelt es sich um Aminosäuresequenzen, die sich in und um die Antigenpeptid-Bindungsfuge von MHC-Proteinen befinden.

In einem Individuum werden alle HLA-Gene kodomant exprimiert. Daher gibt es sechs Klasse-I-Proteine ​​(zwei HLA-A-, zwei HLA-B- und zwei HLA-C-Proteine) und sechs Klasse-II-Proteine ​​(zwei HLA-DP-, zwei HLA-DQ- und zwei HLA-DR-Proteine) Oberfläche der Zelle.

Wenn beide Chromosomen in einem Individuum das gleiche HLA-Protein codieren, wird gesagt, dass das Individuum bezüglich des jeweiligen HLA-Gens homozygot ist (z. B. codieren beide Chromosomen HLA-A6). Wenn die Gene in zwei Chromosomen in einem einzelnen Code unterschiedliche HLA-Proteine ​​codieren, wird das Individuum als heterozygot in Bezug auf das jeweilige HLA-Gen bezeichnet (z. B. kodiert ein Chromosom HLA-6 und andere Chromosomen HLA-8).

TAP-1- und TAP-2-Gene kodieren für Proteine, die am endogenen Weg der Antigenverarbeitung beteiligt sind.

Nicht klassische MHC-Gene:

Die von den nicht-klassischen Genen codierten Proteine ​​sind strukturell den Proteinen der Klasse I oder Klasse II ähnlich, spielen jedoch eine unterschiedliche Rolle bei der Immunität (z. B. steuert das HLA-G-Protein die Immunantwort an der fötal-mütterlichen Grenzfläche).

Somit hat der HLA-Genkomplex viele eng verknüpfte Gene, von denen die meisten an der Antigenverarbeitung und -präsentation beteiligt sind. Allerdings haben nur wenige andere Gene (wie die Gene für den Tumornekrosefaktor α und β-Komplementfaktor C2, C4, B und F) in dieser Region andere Funktionen. Die Bedeutung ihrer Assoziation mit MHC-Genen ist nicht bekannt.

Dritter Weg der Antigen-Präsentation:

Normalerweise können Proteine ​​/ Glycoproteine ​​erworbene Immunreaktionen auslösen. Die Protein / Glycoprotein-Antigene werden über die MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Signalwege zu den T-Zellen präsentiert, was zur Aktivierung von T-Zellen führt. Jüngste Daten weisen jedoch auf das mögliche Vorhandensein eines dritten Weges der Antigenpräsentation hin.

Der dritte Weg wird vorgeschlagen, um antigene Lipide und Glykolipide von Mykobakterien zu präsentieren. Es wird angenommen, dass Moleküle der CD1-Familie in APC die Mykolsäure von Mycobacterium tuberculosis und Lipoarabinomannan von Mycobacterium leprae darstellen. Der genaue Mechanismus und die Schritte des dritten Antigen-Präsentationsweges sind jedoch nicht bekannt.

Klinische Relevanz

MHC und Disease Association :

Zahlreiche Familien- und Bevölkerungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen bestimmten MHC-Molekülen und einigen Krankheiten gezeigt. Tabelle 11.3 listet einige der wichtigsten Zusammenhänge zwischen MHC und Krankheiten auf. Wie in der Tabelle zu sehen ist, treten viele Autoimmunerkrankungen häufiger bei Personen auf, die bestimmte MHC-Moleküle tragen. Beispielsweise hat in der kaukasischen US-amerikanischen Bevölkerung eine Person mit einem HLA-B27-Molekül ein 80-fach erhöhtes Risiko, eine als ankylosierende Spondylitis bezeichnete Krankheit zu entwickeln, verglichen mit einer Person, die kein HLA-B27-Molekül hat.

Die Bedeutung von HLA und Krankheitsassoziation ist nicht bekannt. Ob das bestimmte HLA-Molekül für die Entstehung einer Krankheit oder das bestimmte HLA-Molekül verantwortlich ist, ist lediglich ein Marker eines anderen Gens (das in erster Linie für die Krankheit verantwortlich sein kann). Es ist nicht bekannt.

Die Assoziation zwischen MHC und Krankheit wird als "relatives Risiko" bezeichnet. Es ist ein ungerades Verhältnis, das die relative Häufigkeit jeder Krankheit bei Individuen mit einem bestimmten HLA-Marker im Vergleich zur Häufigkeit der Erkrankung bei Individuen, die diesen Marker nicht tragen, widerspiegelt.

Die Inzidenz einer Krankheit bei Patienten mit einem bestimmten HLA-Typ wird mit der Inzidenz der Krankheit bei Patienten ohne diesen HLA-Typ verglichen und als relatives Risiko ausgedrückt. Das relative Risiko wird berechnet, indem die Häufigkeit des HLA-Allels in der Patientenpopulation durch die Häufigkeit des HLA-Allels in der gegebenen Allgemeinbevölkerung geteilt wird.

Relatives Risiko = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in der Krankheitspopulation / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in der Kontrollpopulation

Tabelle 11.3: Vereinigung von HLA und Autoimmunerkrankungen im Kaukasus:

Ein relatives Risiko von 1 bedeutet, dass das HLA-Allel sowohl in der Patientenpopulation als auch in der Kontrollpopulation mit der gleichen Häufigkeit exprimiert wird und das HLA-Allel daher kein erhöhtes Risiko für die Krankheit mit sich bringt. Ein höherer relativer Risikowert bedeutet jedoch, dass die Wahrscheinlichkeit einer Assoziation der Krankheit mit diesem HLA-Allel größer ist. und folglich hat eine Person mit diesem HLA-Allel eine größere Chance, die Krankheit zu entwickeln. (Zum Beispiel ist das relative Risiko für die Krankheit chronisch aktive Hepatitis und HLA-DR3 14. Dies bedeutet, dass eine Person mit HLA-DR3 eine 14-mal höhere Chance hat, chronisch aktive Hepahtis zu entwickeln als Menschen, die in derselben Population an HLA-DR3 leiden.)

Klinische Anwendungen der HLA-Typisierung:

1. Die HLA-Typisierung des Spenders und des Empfängers ist ein wesentliches Verfahren vor der Transplantation eines Organs. Die HLA-Typisierung hilft bei der Identifizierung eines Spenders, der ähnliche HLA-Antigene wie die HLA-Antigene des Empfängers aufweist.

2. Der klinische Wert der HLA-Typisierung für die Diagnose ist auf HLA B27 und ankylosierende Spondylitis beschränkt. Auch hier sollte man sich die Möglichkeiten von 10% falsch-positiven und falsch-negativen Raten merken.

3. HLA-Studien können für die genetische Beratung und Früherkennung einiger Krankheiten in Familien von Nutzen sein (z. B. idiopathische Hämochromatose oder angeborene Nebennierenhyperplasie aufgrund eines Steroid-21-Hydroxylase-Mangels).

4. Aufgrund des hohen Polymorphismus der HLA-Gene und ihrer Produkte ist die HLA-Typisierung ein mächtiges Werkzeug für die väterliche Typisierung und andere medikamentöse Anwendungen. (Blutgruppenantigene, HLA, Serumproteine, Erythrozytenenzyme und DNA-Polymorphismen eines Individuums sind einzigartig und können zur Bestimmung der Abstammung verwendet werden. Normalerweise ist es möglich, eine falsch beschuldigte Person auszuschließen; diese Tests können jedoch nicht beweisen, dass sie besonders ist Mann ist der Vater des betreffenden Kindes).

5. Anthropologische Studien: Da bestimmte Erythrozyten- und HLA-Antigene auf bestimmte geografische Gebiete beschränkt sind, ist die Analyse der Häufigkeit dieser Antigene für die Untersuchung des Ursprungs und der Migration von Menschen verschiedener Rassen von Interesse. Antigene wie HLA-B8 und HLA-Al sind bei Kaukasiern europäischer Herkunft üblich, in Orientalen jedoch nicht vorhanden.