Wie verursachte die Komplementaktivierung einen Schaden an den Wirtszellen?

Die Komplementaktivierung ist eine wichtige Voraussetzung für einige der angeborenen und erworbenen Immunreaktionen gegen in den Wirt eintretende Mikroben. Die Komplementaktivierung kann jedoch auch Wirtszellen schädigen.

Hostschaden durch Komplementaktivierung:

ich. Der Membranangriffskomplex, der während der Komplementaktivierung gebildet wird, kann nicht nur die Mikroben, sondern auch die nahegelegenen Wirtszellen (und als "unschuldige" Standerlyse von Wirtszellen bezeichnet) lysieren.

ii. Die Komplementfragmente, die während der Komplementaktivierung erzeugt werden, haben viele Funktionen während der Entzündungsreaktionen. Überschüssige entzündliche Reaktionen haben jedoch viele unerwünschte Wirkungen auf den Wirt.

Daher sollte die Komplementaktivierung so gesteuert werden, dass nur die Mikroben lysiert werden und die Wirtszellen von den Auswirkungen der Komplementaktivierung verschont bleiben.

Verhinderung von Schäden am Wirt durch Komplementaktivierung:

Die Aktivierung des Komplements geschieht nicht in einem einzigen Schritt, sondern in einer Reihe von vielen Schritten. Daher können die Kontrollmechanismen in verschiedenen Schritten der Komplementaktivierung wirken. Durch Interferenz oder Prävention bei jedem Schritt der Komplementaktivierung werden die weiteren Schritte der Komplementaktivierung verhindert.

Im Allgemeinen gibt es zwei Möglichkeiten, die Komplementaktivierung zu steuern:

1. Viele der Komplementfragmente und -komplexe, die während der Komplementaktivierung gebildet werden, sind extrem labil und werden spontan inaktiviert, wenn sie nicht an der Zielzelloberfläche anhaften.

ich. Die C3-Convertase-Aktivität von C3bBb hat nur eine Halbwertszeit von 5 Minuten. (Die Bindung von Properdin an C3bBb verlängert jedoch die Halbwertzeit der C3-Konvertase-Aktivität um weitere 30 Minuten.)

ii. Das C3b-Fragment hat eine Halbwertszeit von 30-60 Minuten. Wenn C3b nicht mit C4b2a komplexiert oder nicht an eine Zielzelloberfläche bindet, reagiert C3b mit Wasser unter Bildung einer konformationell veränderten inaktiven Spezies C3 (H ₂ O).

iii. Das C5b-Fragment ist extrem labil und wird innerhalb von 2 Minuten deaktiviert, wenn C5b nicht an C6 bindet.

2. Es gibt einige Proteine, die als Komplementregulationsproteine ​​bezeichnet werden. Diese regulatorischen Proteine ​​inaktivieren die Komplementfragmente, so dass die Auswirkungen der Komplementfragmente verhindert werden (Tabelle 10.4). Einige komplementäre regulatorische Moleküle befinden sich im Blut und einige treten als Zelloberflächenmoleküle auf.

Regulierung auf der Ebene der Einleitung der Aktivierung des klassischen Komplements:

C1-Inhibitor:

C1-Inhibitor (C1INH) ist ein Glykoprotein. C1INH bindet an C1r und C1s und dissoziiert sie vom C1-Komplex, wodurch der klassische Komplementaktivierungsweg verhindert wird. (C1INH wirkt auch als Inhibitor des aktivierten Hageman-Faktors und aller durch die Hageman-Faktor-Fragmente aktivierten Enzymsysteme.

Somit reguliert C1INH Enzyme, die während der Aktivierung des Kin-Generatorsystems, des Blutgerinnungssystems, des Fibrinolyse-Systems und des klassischen Komplementaktivierungspfads gebildet werden.) Ein Mangel an C1INH tritt in einem Zustand auf, der als hereditäres Angioödem bezeichnet wird.

Regelung auf der Montageebene von C3 Convertase:

Bei allen drei Komplementaktivierungswegen sind die Reaktionen, die durch C3-Convertase-Enzyme katalysiert werden, die Hauptereignisse. Die C3-Convertase-Enzyme verstärken die Komplementaktivierung, indem sie Hunderte von C3b-Molekülen erzeugen.

Die neu erzeugten C3b-Moleküle können jedoch die Wirtszellen durch einen der folgenden Mechanismen beschädigen:

ich. C3b-Moleküle können an die Wirtszellmembran binden, und die anschließende Fortsetzung der Komplementaktivierung führt zu Porenbildungen auf Wirtszellen durch MACs.

ii. C3b kann an eine nahegelegene Wirtszellmembran binden. Die opsonische Aktivität von C3b kann zur Einbeziehung von Wirtszellen durch Phagozyten führen.

Daher ist die Kontrolle der Komplementaktivierung auf der C3-Convertase-Ebene für den Host wesentlich.

Die folgenden Mechanismen schützen die Wirtszellen vor den ungünstigen schädigenden Wirkungen von C3b:

iii. C3b unterliegt einer schnellen spontanen Hydrolyse. Wenn sich die C3b-Moleküle nicht innerhalb kurzer Zeit nach ihrer Bildung an Zellmembranen binden, geht die Aktivität von C3b verloren.

iv. Die Wirtszellmembran weist viele Proteine ​​auf, die als regulatorische Proteine ​​der C3-Convertase bezeichnet werden. Sie regulieren die C3-Convertase-Aktivität. Beim Menschen werden alle C3-Convertase-Regulationsproteine ​​von Genen an einer einzigen Stelle im Chromosom 1 kodiert und als Regulatoren des Komplementaktivierungs- (RCA-) Genclusters bezeichnet.

Klassische und Lektinpfade:

Drei im Folgenden genannte RCA-Proteine ​​verhindern den Einbau von C4b2a (der C3-Konvertase des klassischen Reaktionswegs).

ich. C4b-bindendes Protein

ii. Komplement Rezeptor Typ I (CR1)

iii. Membrankofaktorprotein (MCP)

Diese drei Proteine ​​haben eine ähnliche Funktion. Das C4b-bindende Protein oder CR1 oder MCP bindet an C4b und verhindert die Assoziation von C2a mit C4b. C4b, das an eines dieser drei Proteine ​​gebunden ist, wird von einem anderen Regulationsprotein namens Faktor I beeinflusst. Faktor I spaltet das C4b in C4c und C4d (Abbildung 10.8). Folglich wird auf C3 nicht reagiert und weitere komplementäre Aktivierungsschritte werden verhindert.

Alternativer Weg:

C3bBb ist die C3-Konvertase des alternativen Wegs. Die Verhinderung des Zusammenbaus von C3b mit Faktor B verhindert die Bildung von C3bBb und die nachfolgenden Komplementaktivierungsschritte.

Die folgenden drei Komplementregulationsproteine ​​verhindern die Assoziation von C3b mit Faktor B:

ich. Komplementrezeptor Typ 1 (CRI)

ii. Membrankofaktorprotein (MCP)

iii. Faktor H

CRI oder MCP oder Faktor H bindet an C3b und verhindert die Assoziation von C3b mit Faktor B. Darüber hinaus spaltet eine weitere Komponente, genannt I, das an CR1 oder MCP oder Faktor H gebundene C3b. Faktor I spaltet das C3b in iC3b und C3f. Faktor I spaltet iC3b weiter in C3c und C3dg (Abbildung 10.8).

Regulierung auf der Ebene von C3 Convertase:

Einige RCA-Proteine ​​können auf die zusammengebaute C3-Konvertase einwirken und die Konvertaseaktivität dissoziieren. C2a aus C4b2a (C3-Konvertase des klassischen Wegs) und Bb aus C3bBb (C3-Konvertase des alternativen Weges) werden von einigen RCA-Proteinen dissoziiert. Bei der Dissoziation der C3-Konvertase treten keine nachfolgenden Komplementaktivierungsschritte auf. Decay Activating Factor (DAF) ist ein Glykoprotein auf der Membran. DAF dissoziiert die C3-Konvertase und verhindert Schäden an Wirtszellen.

Abb. 10.8A und B: Regulierung der Komplementaktivierung durch Faktor I.

(A) Klassischer Weg der Komplementaktivierung: Faktor I spaltet C4b in C4c und C4d und (B) Alternativer Weg der Komplementaktivierung: Faktor I schneidet C3b in iC3b und C3f. Die Spaltung von C4b oder C3b blockiert die weiteren Schritte des Komplementaktivierungsglykoproteins auf der Zellmembran. DAF dissoziiert die C3-Konvertase und verhindert Schäden an Wirtszellen.

Regulierung auf der Ebene des Membranangriffskomplexes:

Komplementaktivierung gegen Mikroben führt zur Bildung von Membranangriffskomplexen. Abgesehen von Mikroben können die Membranangriffskomplexe auch an nahegelegene Wirtszelloberflächen binden und zur Lyse von Wirtszellen führen (als "Unschuld durch Standerlyse" von Wirtszellen bezeichnet). Die Wirtszellen haben jedoch einige Mechanismen, durch die sie sich vor solchen ungünstigen Auswirkungen von Membranangriffskomplexen schützen.

ich. Vitronectin (oder S-Protein) im Blut interagieren mit der Zellmembran-Bindungsstelle des C5b67-Komplexes und verhindern somit die Insertion des Komplexes in die Zellmembran. Folglich wird die Zelllyse verhindert.

ii. Homologer Restriktionsfaktor: Der homologe Restriktionsfaktor (HRF) ist ein auf der Zellmembran vorhandenes Protein. HRF kann an C5b67 binden und die Bildung und Insertion eines Membranangriffskomplexes in die Zellmembran verhindern. Folglich wird die Zelllyse verhindert. Diese Art der Prävention tritt jedoch nur auf, wenn die Zielzelle und die Komplementkomponenten von derselben Spezies stammen. Wenn die Komplementkomponenten und die Zielzelle unterschiedlich sind (wie in vitro experimentelle Bedingungen gesehen), wird die Bildung eines Membranangriffskomplexes nicht verhindert. Daher wird der Faktor als homologer Restriktionsfaktor bezeichnet.

iii. Der Membraninhibitor der reaktiven Lyse (CD59) ist ein anderes Zellmembranprotein. CD59 hat eine ähnliche Wirkung wie HRF. CD59 zeigt auch homologe Restriktion.