Aktueller Status von Antithrombotika im Schlaganfall

Aktueller Status von Antithrombotika im Schlaganfall von Manjari Tripathi!

Einführung:

Schlaganfall ist nach wie vor eine der Hauptursachen für erhöhte Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung. Mit der Entwicklung der Therapie bei Schlaganfällen werden zunehmend Antithrombotika von Ärzten eingesetzt. Dies ist mit der Begründung einer vorgeschlagenen Rolle bei der Verhinderung der Ausbreitung der arteriellen Thrombose und der wiederkehrenden Thrombose oder der erneuten Embolisierung von einer kardialen oder proximalen arteriellen Quelle verbunden. Klinische Studien haben die Wirksamkeit verschiedener antithrombotischer Mittel bewertet, und eine nachgewiesene Wirkung wurde nur in wenigen klinischen Situationen beobachtet.

Heparin und Heparinoide:

Unfraktioniertes Heparin ist seit Jahrzehnten der Hauptverdächtige der Antikoagulation. Es ist eine heterogene Mischung von Polysaccharidketten mit einem Molekulargewicht von etwa 3000 bis 30.000. Sie wirkt durch Komplexierung mit Anti-Thrombin III und der Hemmung von Thrombose und Faktor Xa. Es wirkt auch durch einen Anti-Thrombin-III-unabhängigen Mechanismus über den Cofaktor II und durch Hemmung der Aktivierung von Faktor V und VIII.

Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) wird durch chemische oder enzymatische Depolymerisation von unfraktioniertem Heparin hergestellt. LMWHs inaktivieren Faktor Xa stärker als Thrombin. Während unfraktioniertes Heparin ein Anti-Xa / Anti-IIa-Verhältnis von 1: 1 aufweist, variiert das Verhältnis von LMWH von 2: 1 bis 4: 1. LMWHs haben einen vernachlässigbaren Effekt auf APTT; Daher ist keine Überwachung erforderlich. Auch wegen einer längeren Halbwertszeit ist eine einmal tägliche Dosis ausreichend.

Da die Bindung von LMWH an Plasmaproteine ​​geringer ist, weisen sie eine vorhersagbare Bioverfügbarkeit auf. Im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin; LMWH produzieren minimale Thrombozytopenie und Osteoporose. Verschiedene LMWH haben unterschiedliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften. Daher muss jede LMWH in verschiedenen klinischen Situationen einzeln untersucht werden. Derzeit gibt es keine direkten klinischen Studien, in denen verschiedene LMWHs verglichen werden.

Heparinoide sind ein Gemisch aus Glycosaminoglycanen mit einem mittleren Molekulargewicht von 8500, das aus Darmschleimhaut des Schweins isoliert wurde. Die Anti-Xa-Aktivität wird ihrer Heparansulfatkomponente zugeschrieben, die eine hohe Affinität zu Antithrombin III aufweist. Daneparoid (ORG 10172) ist ein Heparinoid, das beim Schlaganfall versucht wurde.

Heparin bei akutem Schlaganfall:

Unfraktioniertes Heparin wurde in den Vereinigten Staaten intravenös zur Verhinderung des Fortschreitens eines Schlaganfalls verwendet, unter der Voraussetzung, dass es eine Ausdehnung des arteriellen Blutgerinnsels verhindern kann. Bisher hat jedoch nur eine prospektive Studie die Wirksamkeit von intravenösem Heparin bei akutem Schlaganfall untersucht. In dieser placebokontrollierten Doppelwind-Studie erhielten 225 Patienten mit akutem thrombotischem Schlaganfall, der in den letzten 48 Stunden aufgetreten war und bei denen das Defizit mindestens 1 Stunde lang stabil war, 7 Tage lang Heparin-IV. 26, 6 Prozent in der Heparin-Gruppe im Vergleich zu 24, 3 Prozent in der Placebo-Gruppe verbesserten sich nach 7 Tagen.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Dies unterstützte die Verwendung von I / V-Heparin bei akutem Schlaganfall nicht. An der International Stroke Trial (1ST), einer großen, prospektiven, randomisierten, offenen Studie, nahmen 19435 Patienten innerhalb von 48 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls teil. Die Patienten wurden in Gruppen von 3 x 2 faktoriellen Designs unterteilt. Eine Hälfte erhielt Heparine, die andere Hälfte nicht.

Die Heparin-Gruppe wurde weiter in zwei Gruppen aufgeteilt, die zweimal täglich 12500-5000 Einheiten an subkutanem (SC) unfraktioniertem Heparin erhielten. Die Patienten wurden nach 14 Tagen und 6 Monaten beurteilt. CT-Kopf wurde bei der Einreise nicht als zwingend angesehen. Als primäres Ergebnis wurde der Tod aus irgendeinem Grund innerhalb von 14 Tagen oder Tod / Abhängigkeit nach 6 Monaten beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IA und IB zusammengefasst.

Gemäß den Ergebnissen von IST beeinflusste Heparin den Tod nach 14 Tagen und den Tod oder die Abhängigkeit nach 6 Monaten unter Verwendung eines der beiden Behandlungsschemata nicht signifikant. Die Verringerung des ischämischen Schlaganfalls wurde durch die relative Zunahme des hämorrhagischen Schlaganfalls mit Heparin ausgeglichen. Auch in der klinischen Routine sollte die Dosis von Heparin zweimal täglich subkutan 5000 Einheiten nicht überschreiten.

LMWH wurde anschließend in zwei Studien mit akutem Schlaganfall, FISS und FISS-bis getestet. Die FISS-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, an der 312 Patienten innerhalb von 48 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls teilnahmen.

Es gab drei Behandlungsarme, Nadroparin (Fraxiparin) 4100 Einheiten SC zweimal täglich, Nadroparin 4100 U SC einmal täglich und Placebo für 10 Tage. Das primäre Ergebnis war der Tod oder die Abhängigkeit von den täglichen Aktivitäten nach 6 Monaten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Laut den Untersuchungen der FISS-Studie erwies sich LMWH 6 Monate nach einem Schlaganfall als hilfreich bei der Verringerung des Todes oder der Abhängigkeit. Nadroparin war Placebo überlegen, als es 10 Tage lang zweimal täglich 4100 Anti-Xa-Einheiten verabreicht wurde, da für jeden 5 behandelten Patienten 1 Tod oder Abhängigkeit vermieden wurde. Es gab jedoch Kritik an der Wahl des primären Endpunkts, da nach 10 Tagen und 3 Monaten zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Endpunkt festgestellt wurde.

Die FISS-bis-Studie widerlegte später das Ergebnis der FISS-Studie. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 766 Patienten, von denen 516 Nadroparin und 250 innerhalb von 24 Stunden nach Schlaganfall Placebo erhielten, waren die wichtigsten Endpunktzahlen der Tod oder der Barthel-Index <85 (abhängig) nach 6 Monaten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Der Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Wirksamkeit war statistisch nicht signifikant, da das Risiko hämorrhagischer Komplikationen mit hoher LMWH-Dosis stieg. Heparinoide wurden als Behandlungsmodalität in der TOAST-Studie untersucht. Bei der TOAST-Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde multizentrische Studie mit 1275 Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls aufgenommen wurden. Danaparoid erhielt den Bolus IV gefolgt von einer Infusion über 7 Tage, um die Anti-Xa-Aktivität bei 0, 6 bis 0, 8 U / ml zu halten.

Die Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied im günstigen Ergebnis nach 3 Monaten, obwohl eine größere Blutungsrate auftrat (p <0, 005). In der Subgruppenanalyse hatten Patienten mit Arteriosklerose mit großem Gefäß ein positives Ergebnis (p = 0, 02), jedoch waren die Zahlen gering, um eine eindeutige Schlussfolgerung zu ziehen.

In Anbetracht der niedrigen Raten eines wiederkehrenden ischämischen Schlaganfalls in den Kontrollgruppen der oben genannten Studien im Bereich von 0, 6 bis 2, 2 Prozent pro Woche, gekoppelt mit der Morbidität und Mortalität, die mit Heparin verbunden sind, wird die routinemäßige Anwendung von Heparin bei akutem Schlaganfall nicht empfohlen.

In einer Meta-Analyse aller randomisierten, kontrollierten Studien mit LMWH und Heparinoiden wurde eine nicht signifikante Verringerung der kombinierten Todesfälle und Invalidität und eine nicht signifikante Zunahme der Todesfälle und symptomatischen intrakraniellen Blutungen beobachtet. Aufgrund dieser Beweise sollte LMWH bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall nicht routinemäßig verwendet werden. Die endgültige Entscheidung liegt jedoch beim behandelnden Arzt.

Tiefe Venenthrombose bei Schlaganfall und Heparin:

Das Risiko einer tiefen Venenthrombose (DVT) beträgt beim Schlaganfall 20-75% und im paretischen Bereich zwischen 60-75%. Unfraktioniertes Heparin wurde zur Verhinderung der TVT bei Schlaganfallpatienten untersucht, bei denen festgestellt wurde, dass es die Häufigkeit der TVT wesentlich verringert. LMWHs sind auch wirksam bei der Verringerung von DVT und Lungenthromboembolie bei Schlaganfallpatienten in der FISS-bis-Studie sowie der nachfolgenden Metaanalyse. Tatsächlich ist dies die einzige Indikation, für die Heparin zur Behandlung eines akuten Schlaganfalls empfohlen wurde.

Orale Antikoagulanzien bei Schlaganfallprävention:

Bei Patienten mit einem nicht-kardiogen-embolischen Schlaganfall wurde die einzige randomisierte Studie zur oralen Antikoagulation mit hoher Intensität (zur Aufrechterhaltung der INR von 3 bis 4, 5) gegen 30 mg Aspirin pro Tag aufgrund einer erhöhten Blutungshäufigkeit einschließlich einer intrazerebralen Blutung vorzeitig abgebrochen.

Die WAS-ID-Studie wurde retrospektiv an 151 Patienten mit einer 50-99-prozentigen Stenose einer intrakraniellen Arterie durchgeführt und Warfarin mit Aspirin verglichen. Die Rate der vaskulären Hauptereignisse betrug 18, 1 pro 100 Patientenjahre von Aspirin gegenüber 8, 4 pro 100 Patientenjahre für Warfarin mit keiner gegen drei schwere hämorrhagische Komplikationen.

Diese Studie deutete auf ein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis von Warfarin gegenüber Aspirin bei Patienten mit symptomatischer intrazerebraler Großarterienstenose hin. Daher kann Warfarin bei bestimmten Untergruppen wirksam vor Schlaganfällen schützen, vorausgesetzt, die INR bleibt auf der unteren Seite. Dies wird derzeit in der laufenden WARSS-Studie evaluiert (Daten liegen noch nicht vor).

Kardiogener Embolie-Schlaganfall:

Kardiogener Embolie-Schlaganfall macht 15 Prozent aller Schlaganfälle aus. In den kumulativen Daten aus früheren Studien wurde vorgeschlagen, dass das Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern (AF) das 6-fache desjenigen ohne AF ist und dieses Risiko auf 17-fach ansteigt, wenn AF mit einer Herzklappenerkrankung assoziiert ist.

Die Wirksamkeit der langfristigen oralen Antikoagulation in der primären und sekundären Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit AF ist in mehreren Studien belegt. In der SPAF-III-Studie wurde ferner gefunden, dass die Dosis von Warfarin so angepasst wurde, dass eine Ziel-INR von 2, 0-3, 0 im Vergleich zu einer Kombination von Warfarin mit niedriger Intensität und niedriger Dosis mit Aspirin niedriger Intensität (dh 5, 6% gegenüber 1, 7%, p = 0, 0007).

Der Konsens variiert hinsichtlich der Verwendung von Antikoagulanzien bei der Behandlung eines kardiogenen embolischen Schlaganfalls. Bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei dem die Rezidivrate des Schlaganfalls in den ersten zwei Wochen nach dem Schlaganfall nach den jüngsten Statistiken 4 bis 5 Prozent beträgt, ist eine sofortige Antikoagulation aufgrund des geringen Rezidivrisikos und des höheren Risikos für ein geringes Risiko nicht zu rechtfertigen hämorrhagische Transformation.

Bei Vorhofflimmern der Herzklappen dagegen, bei einem Risiko von 20-60 Prozent, das Risiko eines erneuten Auftretens eines Schlaganfalls in den ersten 2 Wochen, muss eine frühzeitige Antikoagulation innerhalb von 48 Stunden in Betracht gezogen werden. Bei anderen Herzerkrankungen, wie bei Patienten mit prothetischen Klappen und akutem Myokardinfarkt, sollte eine Antikoagulation mit intravenösem Heparin für die ersten 72 Stunden in Betracht gezogen werden, gefolgt von oralen Antikoagulanzien. Antikoagulanzien sollten jedoch bei einem hämorrhagischen Infarkt und bei großen Infarkten mit Masseneffekten zurückgehalten werden.

Schlussfolgerungen:

Eine Übersicht über alle vorhandenen Informationen bis zur Datenrolle von Antikoagulanzien und Antithrombose bei nicht-kardiogenen Schlaganfällen ist nach wie vor umstritten. In Bezug auf die Behandlung des akuten Schlaganfalls wurde festgestellt, dass Heparin sowohl konventionell als auch LMWH noch nicht zufriedenstellend einen positiven Nutzen aufweist: das Risiko-Verhältnis.

Es reduziert jedoch signifikant die Häufigkeit tiefer Venenthrombosen und Lungenthromboembolien in der paretischen Extremität bei Schlaganfallpatienten, und seine Verwendung kann bei akuten Schlaganfallpatienten empfohlen werden. Bei kardiogenem Schlaganfall bleiben Antithrombotika und Antikoagulation die Therapie der Wahl für die Prävention sowie die Behandlung des akuten Schlaganfalls, außer für die Behandlung des Schlaganfalls bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern.